氯化钠注射液灭菌工艺验证项目要求

一、验证背景

我公司申报的氯化钠注射液（10ml:90mg）灭菌工艺变更补充申请被国家局不予批准，理由是：灭菌工艺验证不全面,如未提供各取样点不同时间的温度统计数据、灭菌曲线、灭菌平台期数据等，对灭菌验证结果无法评价。

经讨论，现准备重新做氯化钠灭菌工艺变更的灭菌工艺验证，主要针对变更后的灭菌工艺即121℃ 15min进行验证。

二、验证对象

普药车间灭菌柜性能确认和氯化钠注射液（10ml:90mg）工艺验证同步进行。 放样产品：氯化钠注射液（10ml:90mg）

批量：1.9万支（灭菌柜10m满载能力为：244支/盘×36盘/车×2车/柜，共约17568支）

批次：三批

灭菌柜：普药车间B236-O003 灭菌条件：121℃ 15min 进行灯检、不印包

三、验证项目要求

1、普药车间灭菌柜性能确认

同以前做的灭菌柜性能确认相同，空载、满载热分布均运行三次。唯一不同的是此次满载样品采用氯化钠注射液（10ml:90mg）。验证所需项目如下： 1.1热分布（1）每次运行均需列出最高温度，最低温度，平均温度，F0最大值，F0最小值，对应探头位置；计算出最高温度和最低温度的温差，最高温度和平均温度的温差，最低温度和平均温度的温差。可列表如下： （2）最后将三次运行的数据按照下表进行总结：

验证内容 项目 结果 数值 / / / / / / 位置 最高温度和位置 最低温度和位置 最高温度和最低温度的最空载热大波动值 分布 最高温度和平均温度的最大波动值 最低温度和平均温度的最大波动值 最高温度和位置 最低温度和位置 最高温度和最低温度的最大波动值 满载热最高温度和平均温度的最分布 大波动值 最低温度和平均温度的最大波动值 F0最小值（冷点）及位置 F0最大值（热点）及位置 注：a、需提供取样点（冷、热点）的灭菌曲线、灭菌平台期（平衡时间+保温时间）数据；验证试验所用热电偶除需提供试验前校验结果外，还需提供试验后的比对结果。

b、平均温度是指保温阶段各点的平均温度。 c、灭菌柜温度控制探头处也要布点放置探头。

1.2生物指示剂试验：须列出生物指示剂来源（厂家）、批号、生物指示剂名称（菌种名）、D值。

2、氯化钠注射液（10ml:90mg）工艺验证 需做全套工艺验证。

3、成品及稳定性样品取样 取样时间：灭菌后 取样地点：灭菌后室

取样位置及对象： 位置 冷点 热点 成品测试 化测20支，无菌30支 化测20支，无菌30支 稳定性考察样品 / 加速样品200支， 长期样品450支 注：鉴于每年10ml规格121℃ 15min的灭菌柜性能确认的冷热点会漂移，最好将12个探头位置对应的样品取样点标记好，等验证仪数据导出得到冷热点后再取出冷点、热点的样品。

四、准备工作

请金桥设备科提前准备好灭菌柜验证方案，金桥技术科提前准备好批记录、工艺验证方案，并做好培训工作。

五、参考文献

1. 霍秀敏.欧盟灭菌方法选择决策树介绍.国家食品药品监督管理总局药品审评中心网站.2007年1月29日.

2. 已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）.国家食品药品监督管理总局药品审评中心网站.2008年6月6日.

3. 蒋煜、张豹子.注射制剂变更灭菌工艺的研究思路.国家食品药品监督管理总局药品审评中心网站.2012年4月18日.

4. 石靖、高杨、蒋煜等.注射剂灭菌/除菌工艺验证基本要求及CTD主要研究信息汇总表相关部分撰写建议.国家食品药品监督管理总局药品审评中心网站.2012年12月25日.

5. 殷志勇、王立新、蒋煜.注射剂灭菌工艺变更申请常见问题分析.国家食品药品监督管理总局药品审评中心网站.2013年4月17日.

6. 灭菌/无菌工艺验证指导原则（征求意见稿）.国家食品药品监督管理总局药品审评中心网站.2013年8月20日.

7. 糖盐水相关变更的主要研究信息模板.国家食品药品监督管理总局药品审评中心网站.2014年7月15日.

8. 国家食品药品监督管理局.国家食品生产验证指南（2003）.化学工业出版社.