替加环素联合头孢哌酮舒巴坦对老年多耐药不动杆菌肺部感染的临床疗效及血浆中TLR4、ⅣC及MMP9表达

替加环素联合头孢脈酮舒巴坦对老年多耐药不动杆菌肺部感染的

临床疗效及血浆中TLR-4、#-C及

MMP-9表达的影响

秦逸辉李毅余研王军吴志峰

【摘要】目的将替加环素联合头孢哌酮舒巴坦用于治疗老年多耐药不动杆菌肺部感染，观察其疗效 及对患者血TLR>、2-C及MMP-9水平的影响。方法选取2014年7月-2016年7月我院收治的多耐药鲍 曼不动杆菌感染的老年患者132例，按照随机数字表法分为观察组=66)和对照组=66)。所有患者均 给予机械排痰、雾化吸人、氧疗及对症支持治疗。对照组给予头孢哌舒巴坦钠静脉泵人;观察组在对照组基 础上给予替加环素静脉滴注。观察两组患者临床疗效、细菌清除率;血浆中MMP-9、2-C及TLR>水平，治疗

7天及28天后的病死率及治疗过程中的不良反应发生率。结果研究组总有效率、多耐药不动杆菌细菌清

除率明显高于对照组<0. 05)。治疗前，两组患者APACHEII评分、WBC、PCT、CRP、TLR>、2-C、MMP-9A 平无明显差别）治疗7天后，两组患者APACHE/评分、WBC、PCT、CRP、TLR>、2-C、MMP-9AQ%hiT 降，观察组下降幅度明显优于对照组<0.05)。两组患者第28天病死率、不良反应发生率均明显低于对照 组（！<0.05)，两组患者第7天病死率无明显差异（！>0.05)。结论替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗老 年多耐药鲍曼不动杆菌肺部感染，临床疗效好，且能显著改善患者各临床指标水平，调节机体TLR>、2-C及

MMP-9表达，抑制炎症反应，缓解肺部损伤。

【关键词】替加环素;头孢哌酮舒巴坦;多耐药鲍曼不动杆菌;TLR>;2-C;MMP-9

Clinical efficacy of tij^ecycline combined witli cefoperazone sulbactam on elderly patients witli pulmonary in­fection witli multi-drug MMP-*9

resistant Acinetobacter

Baumannii

and

effect

on the

expression

QIN Yi-hui，LI Yi，YU Yan，WANG Jun，WU Zhi-feng Chenggong Hospital Affiliated to Xiamen Universi­ty ， Xiamen，Fujictn 361012，China

【Abstract】 Objective

To observe the clinical efficacy of Tigecycline combined witli Cefoperazone sulbactam

on elderly patients with pulmonary infection with multi-drug resistant Acinetobacter Baumannii and effect on the ex-presion of TR>，2-Cand MMP-9. Methods

L

From July 2014 to July 2016，132 elderly patients with multi-drng

were

randomly divided

into the

observation

resistant Acinetobacter baumannii infection were selected. They

=66 )

and the control group ( = 66 ) . All patients were given mechanical sputum drainage，atomization inhalation，

n

oxygen therapy and symptomatic support treatment. The control group was given cefoperazubactam sodium intravenous infusion，and the observation

group was given tigecycline

intravenous

drip

on

the

basis

cal curative effect，bacterial clearance rate，clinical curative effect index，MMP-9，2-C and TR> levels

L

were observed，and the mortality after 7 days and 28 days and the incidence of adverse reactions were observed too. Results

The total effective rate of the study group was significantly higher than that of the control group ( ! <

treatment，there

was no

significant difference in APACHE/ scores，WBC，PCT，CRP，TR-4，2-

0.05). Before

L

Cand MMP-9 levels in both groups. 7 days after treatment，the APACHE II score and the level of MMP-9 in the twogroups were significantly lower than those in the control group. The decrease in the observation group was significantly better than that in the control group (!< 0. 05 ). The 28-day mortality and the incidence of adverse reactions were significantly lower in the observation group than in the control group ( ! <0. 05)，but thiere was no significant difer- ence in 7-day

mortality ( ! >

0. 05 ) .

Conclusion

Tigecycline

combined withi

cefoperazone

ment of elderly patients withi multip)le drug-resistant Acinetobacter baumanmi pulmonar infection has good clinical ef­ficacy， and it can significantly improve the clinical indicators，regulate the expression of plasma TLR-^， 2-C andMMP-9，inhibit inflammatory response，and relieve lung injury.

【Keywords】 tigecycline; cefoperazone sulbactam ； Acinetobacter baumannii; TLR-; 2-; MMP-9

近年来，随着我国各种糖皮质激素及抗生素的

doi：10.3969/j.issn. 1009 -6663.2019.02.029

作者单位*361012福建厦门，厦门大学附属成功医院干部病房

广泛应用，导致多耐药鲍曼不动杆菌的发生率逐渐

临床肺科杂志2019年2月第24卷第2期

增加，严重威胁着患者的生命安全。如何有效的治 疗多耐药鲍曼不动杆菌导致的肺部感染已经成为现 今临床上急需解决的问题。替加环素属于甘氨酰环 素类抗生素，其位于D环甘氨酰环基团可使细菌不 易产生耐药[1]，具有其他抗菌药物难以超越的优越 性。头孢哌酮舒巴坦为P内酰胺酶抑制剂的复合 制剂，对多耐药鲍曼不动杆菌具有极好的抗菌活 性[2]。+11样受体-4 (TLR-4)可识别及参与相关的 信号转导[3]，导致炎症反应，调节免疫反应[4]。有 二、 治疗方法

313

所有患者均给予机械排痰、雾化吸入、氧疗及对 症支持治疗。对照组给予头孢哌酮舒巴坦钠（石药

集团中诺药业有限公司，国药准字H20033819) 3. 0g 加入50?L的0. 97的氯化钠中静脉泵入。肌酐清 除率小于30?'?;者，间隔12小时给药一次;肌 酐清除率大于30?'?;者，间隔8小时给药一次。 观察组在对照组基础上给予替加环素静脉滴注，首 次剂量为100?g，之后每次剂量为50?g，间隔12小 研究表明[5]，基质金属蛋白酶> (MMP-9)可降解基 底膜，在肺部感染患者分泌物及血液中显著增多。 而MMP-9主要底物为2-C，2-C可损伤内皮细胞， 损伤血管组织，加速细胞的凋亡[-]。TLR-4、2-C及 MMP-9的异常表达与机体肺组织的损伤及炎症反 应的激活有密切的关系。本研究通过观察替加环素 联合头孢哌酮舒巴坦治疗老年多耐药鲍曼不动杆菌 肺部感染的疗效，同时监测患者血TLR-4、及 MMP-9的变化水平，旨在探讨替加环素联合头孢哌 舒巴

疗 年 曼不 杆菌肺

的

，

进而为临床提供参考。

资料与方法

一'、一'般资料

选取2014年7月-2016年7月我院收治的多 耐药鲍曼不动杆菌感染的老年患者132例，按照随 机数字表法分为观察组（& = 66)和对照组（& = 66 )。 其中，对照组男性35例，女性31例，年龄63 -84 岁，平均年龄（73. 25 ± 14. 93 )岁，慢性健康与急性 生理 / (APACHE / )评分为（22. 14 ± 4. 62)分。观 察组男性33例，女性33例，年龄63 - 84岁，平均年 龄(72. 93 ± 15. 01)岁，慢性健康与急性生理/( A- PACHE/)评分为（21. 94 ±4. 41)分。两组患者年 龄、APACHE /评分及性别等一般临床资料无显著 差异(！>0.05)，具有可比性。纳入标准:所有患者 均经痰培养确诊为多耐药鲍曼不动杆菌感染，符合 《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》诊 断标准[7];所有患者均有机械通气史或正在接受机 械通气;所有患者均诊断为肺部感染[8])所有患者 或患者家属签署知情同意书。排除标准:合并有其 他细菌感染的患者；肾肌酐清除率小于15?'?;; 有精神及神经系统功能障碍的患者;对替加环素及 头孢哌酮舒巴坦过敏的患者;有严重肝肾功能衰竭 的患者。本研究取得伦理委员会许可。

时给药一次。两组患者疗程均为14天。

三、 观察指标1

临床疗效[9]治愈:患者体征、细菌性检查、

实验室检查及感染症状指标均恢复正常标准;有效: 上述四种指标有一项以上恢复正常，且病情显著改 善;无效:患者用药72小时后病情没有显著的改善， 甚至加重或死亡。总有效率=(治愈）有效)/总例 数# 1007。细菌清除率标准判定[10]:根据病原学 及微生物学检查结果判定。患者痰液均为经过纤维 支气管镜检查获取。细菌的分离、培养等均严格按 照《全国临床检验操作规程》，分为二重感染、未清 除、替换及清除4种标准。2临床疗效指标检测分别于治疗前后测定 两组患者C反应蛋白（CRP)、白细胞计数（WBC)及 降钙素原（PCT)。观察记录两组患者治疗前后A- PACHE /评分[11]:包含年龄评分、慢性健康评分、急 性生理评分，总分值为71分;分数越高，健康与生理 平越 。3

血浆中MMP-9、2>及TLR-4水平情况

分别于治疗前及治疗7天后抽取患者空腹静脉血 2mL，抗凝后采用离心机离心15m;，转速为3 000S ?;，取上清液保存于零下20P的冰箱内，使用酶联 免疫法(试剂盒来之上海江莱生物有限公司）测定 血浆中MMP-9水平，放射免疫法（试剂盒来自北京 北方生物技术有限公司）测定血清中2>水平，流 式细胞术（试剂盒来自上海北诺生物科技有限公 司）测定血清中TLR-4水平。所有操作均严格按照 说明书进行。

4安全性及预后观察记录两组患者治疗7 天及28天后的病死率及治疗14天过程中的不良反 应发生率。

四、 统计学方法

使用SPSS 20. 0进行数据分析，计数资料采用 率表亦，使用X2检验;计量资料米用（z ± ■?)表亦，使

314临床肺科杂志2019年2月第24卷第2期

治疗前，两组患者血清中TLR-4、2>、MMP-9 水平无明显差别（！> 0. 05 )。治疗7天后，两组患

结

果

者血浆中TLR-4、2-C、MMP-9水平均显著下降（！

用f检验。！ <〇. 05表示差异有统计学意义。

一、 两组患者临床疗效比较

治疗7天后，观察组总有效率明显高于对照组， 两组比较差异有统计学意义（X# = 5.820, ！=

<〇. 05)，观察组下降幅度明显优于对照组（！ < 0.05)。（见表3)。

表1两组患者细菌清除率比较[(&)%]

组别观察组对照组

&6664--

0.016)。观察组的多耐药不动杆菌细菌清除率显

著高于对照组（！< 〇. 05 )，两组患者细菌二重感染 率及替换率无显著差异（！ >0.05)。（见表1)。

二、 两组患者治疗前后临床疗效指标比较 治疗前，两组患者apache n评分、WBC、PCT、

清除

43(65.15%)

未清除

14(21.21%)

替换

8(12.12%)10(15.63%)

0.2600.612

二重感染

1(1.52%)3(4.55%)1.0300.309

27(42.19%)26(40.62%)

7.7900.005

4.9200.027

X2值

!值

CRP无明显差别（！ > 0. 05 )。治疗7天后，两组患

者apache n评分、WBC、PCT、CRP均显著下降（！

表2两组患者临床总有效率比较[(&) % ]

组别观察组对照组!值

&6664--

< 〇. 05 )，观察组下降幅度明显优于对照组（！ < 0.05)。（见表3)。

三、

治愈

3425

有效

17186.342<0.001

无效

15 23

有率

51(77.27%)43(65.15%)

5.820<0.001

两组患者治疗前后血浆中MMP-9、2-C及 U/X2 值

TLR-4水平比较

表3两组患者治疗前后临床疗效指标比较(Z ± D

组别观察组66对照组64

f值

--apache/

评分(分）治疗后

11.41±1.3915.39±2.8510.197<0.001

治疗前

21.46±4.5620.89±4.390.7320.466

-f值!值-

/L)WBC(x109

疗

18.93±4.3219.05±4.350.1590.874

治疗后

9.54±2.3614.68±3.559.796<0.001

-f值!值-

PCT()D'

疗

6.94±2.377.03±2.840.1980.844

治疗后

0.57±0.093.31±1.5913.978<0.001

-f值!值-

CRP(mDL)

治疗前

153.32±41.95152.98±41.030.0470.963

疗后

87.45±11.69113.57±35.065.742<0.001

-f值!值

<0.001

17.127<0.00115.497<0.00121.820<0.00112.288

8.537--

<0.001--

6.323--

<0.001--

9.285--

<0.001--

5.932--

<0.001--

!值

表4两组患者治疗前后血浆中MMP-9、#-C及TLR-4水平比较（Z ±s

组别观察组

66

TLR-4 蛋白(％)

治疗前

10.83±2.4111.02±2.730.4240.672

治疗后

3.46±0.937.58±2.5112.594<0.001

*值

23.178

！值

<0.001

2-C(ng/?L)

疗

85.63±16.6985.47±15.990.0560.955

疗后

42.43±10.9468.46 ±12.3512.817<0.001

*值

17.587

！值

<0.001

MMP-9(@g/mL)

治疗前

18.64±2.2418.72±2.460.1950. 845

治疗后

5.69±1.3510.47±2.1215.4510.000

*值

40.226

！值

<0.001

对照组

64-

7.536--

<0.001--

6.840--

<0.001--

20.639--

<0.001--

!值-

四、两组患者病死率及不良反应发生率比较 两组患者第28天病死率、不良反应发生率均明 显低于对照组，差异有统计学意义（！< 〇. 05 )。两 组患者第7天病死率无明显差异（！>0.05)。（见 表4、5、6)。

讨

论

的广泛生存能力和传播力。老年人由于其本身抵抗

表5两组患者病死率比较[(&)%]

组别观察组对照组

X2

&6666--

第7d病死率

022.0300.154

第28d病死率

283.9000.048

!值

鲍曼不动杆菌属于革兰氏阴性杆菌，具有较强

备注* X2和！值取值为Fisher确切概率法。

临床肺科杂志2019年2月第24卷第2期

表Q两组患者不良反应发生率比较[(&)%]组别观察组对照组X2p值

315

于对照组（！ <0. 05 )。两组患者第7天病死率无明 显差异(！>0.05)。这与周洋等[14]研究结果一致， 说明替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗鲍曼不动杆 菌引起的肺部感染具有较好的临床疗效及细菌清除 率，并能显著改善患者的临床指标，且安全性好。

患者 生肺 为炎症 应及相关细胞因子及炎症介质的过程。各种免疫细胞、 补体、纤维蛋白原降解的产物及凝血酶等导致一系 列的炎症反应，使机体内环境稳态被破坏，进而使血 管内皮损伤，致使患者病情恶化[15]。TLR-4为分布 n

66

64--

腹胀131.0300.309腹痛131.0300.309头晕023.0200.082不良反应发生率

283.9000.048

备注* X#和户值取值为ZFer确切概率法。

力的减弱，身体机能及免疫力的下降导致其成为细 菌易感体。现今医疗水平快速发展的同时也造成耐 药菌株发病率逐年增高，导致临床治疗效果下降，死 亡率增加，同时也给社会和家庭带来了沉重的经济 负担。鲍曼不动杆菌感染初期症状并不显著，随着 感染时间的延长，病情逐渐加重。

鲍曼不动杆菌的主要耐药机制[12]为:靶位或细 胞功能的改变;药物的外排泵的作用;产生针对抗菌 药物的灭活酶等。这些机制阻止抗菌药物进入细菌 内，抑制抗菌药物的作用，从而降低了抗菌作用。 《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》[7] 建议，将替加环素作为鲍曼不动杆菌的基础治疗。 在体外药敏试验中，替加环素对鲍曼不动杆菌具有 良好的抗菌活性。替加环素可与细菌核糖体上的 30S结合，阻止细菌合成蛋白质，遏止细菌的生长。 头孢哌酮舒巴坦可直接作用于细菌青霉素结合蛋 白，舒巴坦为竞争型的0内酰胺酶抑制剂，可抑制 细菌内的0内酰胺酶的活性，避免0内酰胺类药物 被0内酰胺酶破坏[13]。替加环素联合头孢哌酮舒 巴坦可相辅相成，有效的杀灭鲍曼不动杆菌。病理 状态下，机体由于免疫状态及感染病原体的不同，会 有WBC的升高或下降，这些都可提示细菌的感染。 血常规简单易行，可为快速诊断提供参考。因此，在 各种感染性疾病中，WBC及中性粒细胞常作为判断 感染的指标之一。正常情况下，CRP在人体内的浓 度很低。当机体处于感染的情况下，WBC可快速促 进肝细胞合成CRP，使其血清中的浓度快速的增 加。因此，在感染性疾病早期可有CRP的快速增 加，可用于疾病的早期鉴别诊断。有研究表明[19]， 在炎症因子的刺激下可导致PCT释放的增加。PCT

为细菌

的

标 物， 与细菌

的

程度有关。本研究中，治疗前，两组患者APACHE / 评分、WBC、PCT、CRP无明显差别（！ >0.05)。治 疗7天后，观察组的总有效率、细菌清除率明显高于 对照组（！ < 0. 05 )，观察组APACHE /评分、WBC、 PC+CRP、第#8天病死率，不良反应发生率明显低

在巨噬细胞可识别细菌的模式受体，介导PAMP引 起的免疫反应，激活体内由单核巨噬细胞引发的炎 症反应，促进％内及TNF-a等炎症因子及细胞因子 的释放，细胞因子可释放分泌脂质炎性介质、炎性细 胞因子及NO自由基等，进而加重组织和细胞的损 伤[1-]。TLR内可激活NF内B促进各种炎症介质和 细胞因子的合成，进而诱导各种损伤介质的表达，例 如MMP内等。MMP内能够降解细胞外基质及基底 膜的所有成分。研究表明[17]，正常情况下，MMP内

很少表达，但在细胞因子及细菌毒素等内源性或外

源性因素侵袭机体时，可导致内皮细胞、中性粒细胞 释放大量的MMP内，进而导致机体组织及细胞的损

伤。基底膜的主要成分为2内，当炎症反应时， MMP内表达的增多可诱发基底膜的破坏，导致2内 的增加，进而导致内皮细胞的损伤，血浆蛋白的渗出 增多，加重组织的水肿，使实质脏器中的组织肌细胞 受到破坏。本研究中，治疗前，两组患者血清中 TLR内、2内、MMP内水平无明显差别（！ >0.05)。 治疗7天后，观察组患者血清中TLR内、2内、MMP- 9水平均显著低于对照组（！< 0. 05 )。这与陈红伟 等[18]的研究结果一致，说明替加环素联合头孢哌酮 舒巴坦较单药治疗能够更加有效控制感染，抑制内 毒素产生和炎症反应，减轻患者肺组织损伤。

综上所述，替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗 老年多耐药鲍曼不动杆菌肺部感染，具有良好的疗 效，能有效控制感染，改善患者各临床指标水平，调 节机体TLR内、2内及MMP内表达，抑制炎症反应， 缓解肺部损伤，提高临床疗效。

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[收稿日期:2018 -06 -22]