doi： 10.3969/j. issn. 1002 - 2619.2019.04.021艾灸对实验性类风湿关节炎大鼠外周血炎症因子 及滑膜组织膜型程序性细胞死亡配体1表达的影响※任继刚雷枭王大雪周海燕人（川北医学院附属医院中医科，四川南充637000）【摘要】目的观察艾灸对实验性类风湿关节炎（RA）大鼠外周血中白细胞介素10（IL-10）、y干扰
素（IFN - 丫）含量及滑膜组织膜型程序性细胞死亡配体1 （ mPD - L1）表达的影响,探讨艾灸治疗RA抗炎效应 的作用机制。方法 将45只SD大鼠按照随机数字表法分为空白组、模型组和艾灸组,每组各15只。采用弗
氏完全佐剂法对模型组和艾灸组造模，空白组同法注射0.9%氯化钠注射液0.1 mL作为对照。在造模后第
7 d,艾灸组采用麦粒灸“肾俞”“足三里”穴各5壮，日1次,6 d为1个疗程，共治疗3个疗程：空白组及模型组
不施灸。用酶联免疫吸附法（ELISA）检测各组外周血中IL-10JFN-7的含量，免疫组化法测定滑膜组织
mPD-L1的表达。结果 模型组血清中IFN-7含量高于空白组（P<0.05）,艾灸组低于模型组（P<0.05）,
艾灸组与空白组比较差异无统计学意义（P>0.05）o模型组血清中IL-10含量低于空白组（P<0.05）,艾灸 组高于模型组（P<0.05）,艾灸组与空白组比较差异无统计学意义（P>0.05）。模型组滑膜组织mPD - L1表 达高于空白组（P<0.05）,艾灸组滑膜组织mPD - L1表达低于模型组（P<0.05）,艾灸组与空白组比较差异 无统计学意义（P>0.05）。结论艾灸治疗实验性RA有显著的抗炎作用，其作用机制可能与艾灸调节滑膜 组织mPD - L1的表达，进而调控炎症因子IL - 10.IFN - 7的表达关系密切。【关键词】灸法；关节炎，类风湿；干扰素丫；白细胞介素10；程序性细胞死亡受体1；大鼠；动物实验【中图分类号】R593.22；R245.81【文献标识码】A【文章编号】1002 - 2619（2019）3-0577 - 05Effect of moxibustion on inflammatory factors and expression of synovial tissue type programmed cell death
ligand 1 in experimental rheumatoid arthritis rats REN Jigang * , LEI Xiao, WANG Daxue, et al. * Department of Traditional Chinese Medicine, Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College, Nanchong, Sichuan 637000[Abstract] Objective To observe the effect of moxibustion on the levels of interleukin 10 （IL - 10） and in
terferon -y （IFN - -y） in peripheral blood of experimental rheumatoid arthritis （ RA） rats and the expression of pro
grammed cell death ligand 1 （ mPD - LI ） in synovial tissues, and to explore the mechanism of moxibustion in the treatment of RA. Methods According to the random number table method, 45 SD rats were divided into blank
group, model group and moxibustion group, with 15 rats in each group. The model group and the moxibustion group
were modeled by the Freund含 complete adjuvant method, and the blank group was injected with 0. 9% sodium chloride injection 0. 1 mL in the same way as a control. On the 7th day after modeling, the moxibustion group used the
granule moxibustion \" shenshu\" and \" zusanli\" points, each with 5 column, once a day, 6 days for 1 course, a total of three courses of treatment: the blank group and model group were not treated by moxibustion. Enzyme - linked im
munosorbent assay （ ELISA） was used to detect the levels o£ IL - 10 and IFN - 7 in peripheral blood, and the expression of mPD - LI in synovial tissue was determined by immunohistochemistry. Results The serum IFN - y content
in the model group was higher than that in the blank group （P < 0. 05） , and that in the moxibustion group was lower than that in the model group （P vO. 05） , and there was no significant difference between the moxibustion group and
-------------------------------- the blank group （P > 0. 05 ） . The serum IL - 10 content in the model group was lower than that in the blank group （P <探项目来源：国家自然科学基金项目（编号：81403480）
△通讯作者:成都中医药大学针灸推拿学院，四川 成都
610075
0. 05） , and the moxibustion group was higher than the modelgroup （ P < 0. 05 ） , and there was no significant difference作者简介:任继刚（1989—），男，住院医师,硕士。研允方向：between the moxibustion group and the blank group （ P >
针灸调节神经一免疫一内分泌疾病的机制研究。 0. 05 ） . The expression of mPD - LI in the synovial tissue of
578河北中医 2019 年 4 月第 41 卷第 4 期 Hebei JTCM, April 2019,Vol 41,No.4the model group was higher than that in the blank group (P <0. 05) , and the expression of mPD - LI in the synovial
tissue of the moxibustion group was lower than that in the model group ( P < 0. 05 ) , and there was no significant
difference between moxibustion group and blank group (P > 0. 05) . Conclusion Moxibustion treatment of experimental RA has significant anti - inflammatory effects, and its mechanism may be closely related to the regulation of mPD — LI expression in synovial tissue by Moxibustion and the regulation of the expression of inflammatory factors IL
-10 and IFN - y.[Key words ] Moxibustion ； Arthritis, rheumatoid; Interferon - y ； Interleukin 10; Programmed cell death re
ceptor ；Rat； Animal experiment类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)为目 前临床常见病和疑难病,滑膜炎性反应是其关键 的病理基础。现代研究结果证实,艾灸能够有效
调节实验性RA滑膜细胞的分泌功能，抑制滑膜 炎的进展,起到抗炎作用，但其确切的效应机制有 待进一步探究⑷。最近研究发现，在RA的病理 过程中，膜型程序性细胞死亡配体l(mPD-Ll)
作为负性协同刺激分子，与膜型程序性细胞死亡 受体1(PD -1)结合后能够抑制CD4 + T淋巴细
胞活化增殖，调节Y干扰素(IFN _ 丫)、白细胞介 素10(IL-10) JL-4等细胞因子的分泌，对RA 的发病和病理变化有着至关重要的作用⑵。本 课题组长期从事针灸治疗RA的基础研究工作，
以前期研究为基础,提出“艾灸可能通过调节滑
膜组织mPD-Ll的表达，影响炎症因子的表达发 挥抗炎效应”的研究假设。本研究在观察艾灸抗
炎效应的基础上，以炎症因子IFN - y、IL - 10为 主要观察指标，并观察滑膜组织中mPD-Ll的表 达,探讨艾灸治疗实验性RA抗炎效应的作用
机制。1材料与方法1.1材料1.1.1实验动物SD大鼠45只,体质量(200 土
20)g,雌雄各半，由成都中医药大学动物实验中
心提供，实验动物质量合格证许可证号：SCXK
()11)2013 -24。饲养条件：独立通气笼IVC系
统，每笼5只，温度(25 ±2)£,相对湿度50% ~
70% ,自由摄食标准饲料及饮用灭菌洁净水，维持
12 h光照。1.1.2主要试剂及仪器弗氏完全佐剂，批号
SLBK7817V,购于美国 Sigma 公司；I 抗,PD -L1
(ab274838)兔抗大鼠免疫球蛋白G(IgG),批号
GR219244 -9,购于艾博抗(上海)贸易有限公司。
大鼠IL-10酶联免疫吸附测定法(ELISA)试剂
盒，批号BMS629 - 1 ； n抗，浓缩型链霉亲和素-
生物素复合物-过氧化物酶(Strept Avidin - Bio
tin Complex - Peroxidase, SABC - POD )兔 IgG
(SA2002),批号 09G18B； HI 抗，浓缩型 SABC -
POD小鼠IgG( SA2001),批号10G17B,均购于武
汉博士德生物工程有限公司。大鼠IFN - 7
ELISA 试剂盒，批号 BMS621 - 1,购于 eBioscience
试剂公司。数码三目摄像显微镜(BA200Digital,
麦克奥迪实业集团有限公司),Image - Pro Plus
6. 0图像分析系统(美国Media Cybernetics公
司)，酶联免疫检测仪(DG3022,中国人民解放军 第四军医大学国营华东电子管厂)，孵育箱
(SN600147 -205,USA)，洗板机(4MKZ,Japan),
自动平衡离心机(LD25 -2,北京医用离心机厂)。
1.2实验方法1.2.1动物分组 将45只SD大鼠按照随机数
字表法分为空白组、模型组、艾灸组，每组各
15只。1.2.2模型制备 参照相关文献［3］采用目前
公认的经典弗氏完全佐剂(FCA)关节炎造模法。 于实验开始第1 d,对模型组、艾灸组大鼠右后足 垫部消毒后皮内注入弗氏完全佐剂0.1 mL造模,
空白组同法注射0.9%氯化钠注射液0.1 mL作 为对照。1.2.3治疗方法 在造模后第7 d开始,将艾灸
组大鼠置于艾灸治疗台上,暴露灸疗穴位,用适量 凡士林粘贴艾粒(5 mg/壮)于大鼠“肾俞” “足三 里”(穴位均参照《实验针灸学》动物穴位图谱⑷) 施灸,每穴灸5壮。日1次，两侧交替,6d为1个 疗程，共艾灸治疗3个疗程，疗程间隔1 d。空白
组和模型组同法安置于治疗台，不施灸。1.3观察指标及检验方法1.3.1血清IFN-7 JL-10含量检测 于治疗
第21 d,各组大鼠予10%水合氯醛腹腔麻醉后，
应用腹主动脉采血法采集实验动物血液,4七离
心(3 000 r/min) 5 min,取上清液放入EP管内。 于实验前20 min从冰箱取出待测试剂盒,平衡室 温20 -25 °C，采用ELISA法检测血清IFN - y、IL
河北中医 2019 年 4 月第 41 卷第 4 期 Hebei JTCM, April 2019,Vol 41,No.4579-10含量。检测步骤:在酶标包被板上设置标准
品孔10孔，进行标准品等比稀释。分别设置空白 孔和待测样品孔（空白孔不加样品及酶标试剂，
其他操作相同），在待测样品孔先加入样品稀释 液40 |jlL,再各加入待测样品10 |jlL（样品的最终 稀释浓度为5倍），最后盖上封板膜，轻轻振荡混
匀,37 温育30 mino揭下封板膜，弃去液体并 甩干,再向每孔加满洗涤液，静置30 s后弃去液
体，反复操作5次,拍干。每孔加酶标试剂50 |jiL （空白孔除外），然后盖上封板膜，37 T温育
30 min。向每孔依次加入显色剂A和B各 50 |jlL,轻轻振荡混匀后37十避光显色10 min。
加入终止液50 |jiL,终止反应。用酶联免疫检测 仪以空白孔调零,450 nm波长依次测量各孔的吸
光度（0D值）。1.3.2免疫组化检测滑膜组织mPD - L1的表达
处死动物后用手术刀划开右后足底至大腿部位 皮肤,剥离踝关节周围的软组织,剪去踝关节周围
多余骨组织,将剥离干净的踝关节放入4%多聚
甲醛固定液中保存。滑膜组织常规病理切片，脱 蜡至水，按照SABC法免疫组化染色试剂盒说明
步骤进行mPD - L1免疫组化染色，经二氨基联苯
胺（Diaminobenzidine, DAB）染色后，苏木素轻度 复染、脱水，透明，封片。空白组除用磷酸盐缓冲
液（phosphate buffered solution,PBS）代替 I 抗外， 其他操作相同。每张切片先用数码相机采集显微 照相系统在100倍下观察全部组织，再根据组织 大小及表达情况随机选取3个区域400倍采集图 像，高倍电子显微镜下采图后使用Image - Pro
Plus 6.0专业图像分析软件，记录组织中mPD -
L1染色阳性面积总和及积分光密度值总和，以平
均光密度（MOD）表示所测区域mPD - L1阳性细
胞的表达强度。1.4统计学方法 采用SPSS 20. 0统计软件对
实验数据进行统计学分析，计数资料用均数土标
准差（% ± s ）表示，分别经正态检验、方差齐性检 验后，方差齐时用LSD （最小显著差异法）检验,
方差不齐时用Tamhanes T 2检验。P <0. 05为差 异有统计学意义。2 结 果2.1各组血清IFN-7JL-10比较 见表1。由表1可见,模型组血清中IFN-7含量高于 空白组（P <0. 05）,艾灸组低于模型组（P <
0.05），艾灸组与空白组比较差异无统计学意义 （P>0.05）。模型组血清中IL-10含量低于空
白组（P<0.05）,艾灸组高于模型组（P<0.05）,
艾灸组与空白组比较差异无统计学意义（P >
0.05）。表1各组血清IFN-7JL-10比较 p#mL,F±组别nIFN--yIL-10空白组15109.58 ±5.42114.23 ±6.45模型组15130.23 ±16.48*105.78 ±4.47*艾灸组15111.50±5.39a109.56 ±3.98A与空白组比较，*F<0.05；与模型组比较,AP<0.052.2各组滑膜组织mPD - LI MOD比较 见表2、图 1（封 3）。表2各组滑膜组织mPD - LI MOD比较x±5组另!1n MOD空白组150.119 2 ±0.016 5模型组150.151 6 ± 0.024 8*艾灸组150.121 0 ±0.036 4A与空白组比较，*F<0.05；与模型组比较,AP<0.05由表2、图1可见,模型组大鼠滑膜组织mPD
-L1表达高于空白组（P<0.05）,艾灸组低于模
型组（P<0.05）,艾灸组与空白组比较差异无统 计学意义（P>0.05）o3讨论中医学对RA病因病机的认识主要归于正虚
与外邪侵袭。气血亏虚，脏腑内伤,外加风、寒、
湿、热等邪气的侵袭，痹阻肢体气血、经络，经脉不 通，形成本病。因此,RA治疗当扶正祛邪。艾灸 治疗是中医学中一种独具特色的治疗方法，艾火 的温热之力给人体以刺激,通过经络腌穴的特殊 作用,达到防病治病的目的，对RA具有较好的疗
效㈤。本研究选择“肾俞”“足三里”能够起到补 益先后天，以治其本,配合艾灸的温经散寒、宣痹 止痛的作用以治标。现代研究及前期相关课题研
究证实,艾灸“肾俞”“足三里”可通过中枢和外周
作用机制对实验性RA产生综合性的调控 作用同。现代医学认为,RA为一种慢性炎症性自身
免疫性疾病,免疫紊乱是其主要的因素。RA滑
膜T细胞表现为辅助性T细胞l（Thl）细胞优势
型,IFN-7作为主要的Thl细胞因子，是多种细 胞上主要组织相容性复合体n（MHC- n）类抗
原最强的诱导剂，在RA的触发阶段起关键作
580河北中医 2019 年 4 月第 41 卷第 4 期 Hebei JTCM, April 2019,Vol 41,No.4用⑵。而IL-10在体内具有抑制炎症和自身免 疫性疾病的作用，是RA病理过程中重要的保护
性细胞因子,不仅能够预防关节炎的发生,而且还 能够抑制关节炎的发展国。刘义⑼采用温针灸 联合新痹痛灵颗粒治疗RA疗效明显，并能有效
降低患者的血清TNF - a JFN - y水平。刘明雪 等问研究结果表明针刺、艾灸均能够明显降低
AA大鼠血清TNF- «和升高IFN-7的表达，而
艾灸对血清中细胞因子的影响更为显著。杨馨
等同研究艾灸对实验性RA家兔滑膜细胞影响,
基因芯片检测结果显示，经艾灸治疗能够使RA 家兔膝关节滑膜组织IFN受体基因下调。同时, 艾灸还能够有效调节RA病理过程中IL-10的 分泌抑制状态。王兴等⑴]研究发现，调督通脉针
灸法能够降低AA大鼠膝关节滑膜中TNF _ a的
表达,并提高IL - 10的表达水平，对Thl/Th2细 胞具有双向调节作用。艾灸还可能通过调节下丘
脑一垂体一肾上腺轴功能，间接抑制核因子-kB
(NF- kB)信号通路对实验性RA大鼠发挥抗炎 作用[12-13\\艾灸明显抑制实验性RA家兔滑膜
细胞的增殖分化及其分泌炎症因子的能力「⑷。
艾坤等[切研究也证实电针足三里、关元可以升高
AA大鼠血清中IL - 10的含量。本研究结果证
实，艾灸可有效调节实验性RA大鼠炎性反应。 模型组血清中IFN - 丫含量高于空白组(P <
0.05)，艾灸组低于模型组(P < 0. 05),艾灸组与
空白组比较差异无统计学意义(卩>0.05)。说明 实验性RA大鼠血清中IFN-7表达显著升高，艾
灸治疗可使其降低，趋向于空白组。模型组血清
中IL-10含量低于空白组(P < 0. 05),艾灸组高 于模型组(P <0.05)，艾灸组与空白组比较差异
无统计学意义(P>0.05)o说明实验性RA大鼠 血清中IL-10水平降低，艾灸可使其回升，趋向
于空白组。PD - 1是CD28/B7家族发现较晚的共刺激
分子,其配体有PD - LI、PD _ 12, PD _ L1的表达
谱较广，其在免疫调控方面的作用较配体PD-L2
更受关注。mPD - L1作为mPD - 1的配体之一,
主要表达于T、B淋巴细胞，巨噬细胞和髓系肥大
细胞等细胞表面口句。对于健康机体,PD-1/PD
-L1信号通路的激活可减少免疫反应对周围组 织的损伤，减少自身免疫疾病的发生U\"。而在
RA发病过程中，存在mPD_Ll的高表达,这可能
与PD - 1/PD - L1信号通路结合能力降低有关。
PD-1基因敲除或缺陷小鼠可自发诱导产生多种
自身免疫性疾病。在RA患者及未接受免疫抑制
治疗的RA患者滑膜组织中PD - 1与PD-L1高 表达氏]o研究还发现，在RA患者滑膜液中mPD
-l、mPD_Ll高表达于浸润的T细胞和巨噬细
胞表面网o PD-1表达水平与RA疾病活动及 影像学改变程度有相关性。本研究结果表明，
模型组大鼠滑膜组织中mPD - L1表达高于空白
组(P<0.05),艾灸组滑膜组织mPD - L1表达低 于模型组(P<0.05),艾灸组与空白组比较差异
无统计学意义(P>0.05)。说明艾灸能够明显改
善实验性RA大鼠滑膜组织中mPD - L1的表达。艾灸作为一种温热性刺激能够调控RA中
PD - 1/PD - L1信号通路的异常变化，对T细胞
活化产生影响，进而抑制促炎因子IFN _ 丫活性, 促进抗炎因子IL - 10分泌，调节Thl/Th2细胞平
衡,可能是其发挥抗炎作用的机制之一，但其具体
机制有待进一步深入研究。PD - 1/PD - L1作为
B7/CD28家族的一对负性共刺激分子，以其确切 而重要的抑制功能引人瞩目回\"2]。若能将PD-
1/PD - L1作为RA特异性或非特异性靶向治疗
的作用点,有望为RA的治疗提供新的突破口。参考文献[1]
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