左氧氟沙星的生产工艺设计

专业课程设计(2)任务书

一、设计时间

2011年6月20日－2011年7月1日（第18和19周）

二、设计题目

左氧氟沙星的生产工艺设计

三、设计条件

1、产品规格：纯度99.5%

2、生产能力：50公斤 / 批 或 60公斤 / 批 3、收率：每个工段收率都为90%

四、设计任务

1、从前两周所给目标化合物设计的合成线路中选择一条成熟的路线（即可以工业化生产的路线）确定生产方法。

2、进行工艺流程设计，说明工艺基本原理和流程简述 3、进行第一工段的物料衡算、能量衡算。 4、主要设备选型说明，填写设备一览表。

5、绘制相应的工艺流程图（包括方框流程图和PID流程图）。

五、设计要求

每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计内容，要认真复习教材内容，查阅有关设计规范、手册等资料，独立按时完成任务；要正确综合运用所学的基础理论，来分析和解决课程设计中的问题；要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法，方案设计要正确，步骤要清楚、简练、正确；设计说明书、计算书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁，图纸表达内容完整、清楚、规范。

六、课程设计进度安排

序号 1 2 3 4 设计内容 查阅资料 工艺计算（物料衡算，热量衡算，设备选型） 设计绘制工艺流程图（包括方框流程图和PID流程图） 整理打印装订课程设计说明书等有关资料 合 计 所用时间 2天 3天 4天 1天 10天 七、课程设计考核方法及成绩评定

本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格5级记分制。 评分的主要依据为：说明书和图纸的质量，独立完成设计的工作能力。

八、课程设计教材及主要参考资料

1．《化工设计概论》，侯文顺主编，北京：化学工业出版社，2005年

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2．《化工工艺设计》，丁浩主编，上海：上海科学技术出版社，1989年

3．《化工工艺设计手册》，上海医药设计院主编，北京：化学工业出版社，1981年

目 录

一，概述 ......................................................................................................................................................... 4

1产品名称，化学结构及理化性质 ...................................................................................................... 4 2，产品质量标准，包装规格及储存 ................................................................................................... 4 3，产品用途及使用注意事项 ............................................................................................................... 5 4，产品生产的工艺沿革 ....................................................................................................................... 5 二，工艺流程设计及工艺流程 ..................................................................................................................... 6

1，工艺流程设计 ................................................................................................................................... 6 2，反应原理及理论解释 ....................................................................................................................... 7 3，工艺流程操作简述 ........................................................................................................................... 7 三，物料衡算 ................................................................................................................................................. 8 四，PID流程图 ............................................................................................................................................. 9 五，总结 ....................................................................................................................................................... 10

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一、概述

1、产品名称、化学结构及理化性质

(1) 产品名称：

中文名：左氧氟沙星 俗名：

化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H - 吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并恶嗪-6-羧酸半水合物 英文名：Levofloxacin

(2) 化学结构式、分子式及分子量：

①化学结构式：

②分子式：C18H20FN3O4 ③分子量：361 (3) 理化性质：

左旋氧氟沙星(levofloxacin,1)化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸，为淡黄色结晶性粉末。它是由日本第一制药株式会社开发成功的新一代氟喹诺酮类抗菌药物，是氧氟沙星的左旋光学异构体，具有抗菌谱广，毒性低的特点，属国家基本药物，目前在临床上得到广泛应用

[1]

。

2、产品质量标准、包装规格要求及储藏

比旋度-95°～-103°（1% CH3OH

），总杂质≤0.5% ，干燥失重 ≤3.0%，炽灼残

渣≤0.2%，重金属 ≤20 ppm，含量 ≥98.5%。包装规格为25KG纸桶包装，在0～5°C储存。

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3、产品用途及使用注意事项

具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。

4、产品生产的工艺沿革

由日本第一制药株式会社开发成功的新三代氟喹诺酮类抗菌药物，被作为一种有效的光谱抗菌药物，在世界范围内得到广泛的应用。

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二、工艺流程设计及工艺流程

1、工艺流程设计

本设计的生产工艺的操作方式采用的是间歇操作， 整个工艺总体上分为五个工段，包括酰氯化、偶联、置换、环合水解和缩合等单元反应，和常压（减压）蒸馏、回流、抽滤、洗涤、干燥、结晶、溶剂回收等一系列单元过程。以方框表示单元过程及单元反应，以箭头表示物料和载能介质流向，该设计的生产工艺流程方框图如下所示：

2,3,4,5-四氟苯甲酸加热搅拌 回流氯化亚砜N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯三乙胺搅拌加热甲苯冰醋酸升温回流S-(+)-2-氨基丙醇的甲苯溶液常压蒸馏减压蒸馏过滤干燥水洗加热搅拌碳酸钾蒸发抽滤冰醋酸浓盐酸干燥DMSO洗涤异丙醇洗涤回流抽滤真空干燥重结晶沉淀过滤冷却加热N-甲基哌嗪减压蒸馏粗产品产品95％乙醇重结晶

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2、反应原理及理论解释

以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯偶联，S-(+)-2-氨基丙醇置换、环合水解后与N-甲基哌嗪缩合制得。

3、工艺流程操作简述

将配好的2,3,4,5-四氟苯甲酸和氯化亚砜依次投入到反应器中，加热搅拌，回流3h。然后常压蒸除过量的氯化亚砜，残留的氯化亚砜在减压下除尽，得产物1转至反应塔。将 N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯、三乙胺、甲苯依次加入到反应塔中，搅拌加热至50℃，缓慢滴加20.25g(0.1mol)产物1的甲苯溶液，反应3h 后得产物2，加入冰醋酸，再将S-(+)-2-氨基丙醇的甲苯溶液加到瓶中，0.5h 加完，升温回流，在90℃下反应6h，得粗产品4。将上述4 移至分液漏斗，用蒸馏水洗涤，合并甲苯层，无水硫酸镁干燥，滤出有机相后转移至反应器中，加入碳酸钾，加热搅拌，共沸除水，在130℃下反应6 h 后，冷却。蒸除甲苯，抽滤出固体，用异丙醇洗涤，抽滤，真空干燥得到目标化合物5，重结晶后转移至另一反应器中。加入浓盐酸和冰醋酸 回流3 h , 冷却到室温,过滤,沉淀,用水、乙醇和乙醚各洗两次,干燥。、将N-甲基哌嗪13mL和DMSO依次加入反应器中，130℃加热反应6h，减压蒸馏回收DMSO和过量的N-甲基哌嗪，粗产品用95％乙醇重结晶后转移至储液箱。

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三、物料衡算

生产能力：50公斤 / 批 收率：每个工段收率都为90%

总收率：90%*90%*90%*90%*90%=59% 基准：物料衡算一批计算，物料单位为千克。

酰氯化反应岗位(收率为90%) （1）投料:

表一 酰氯化反应原料用量表

原料名称

分子式

mol配比

批投料量

分子量

2,3,4,5-四氟

C7H2O2F4

苯甲酸 氯化亚砜

SOCl2

1 45.31 194

1 31.19 119

（2）计算过程：

2,3,4,5-四氟苯甲酸用量：（50*99.5%）÷361／(x÷194)=0.59 x=45.31kg 甲胺用量：45.31*119÷194=27.79kg

2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的理论产量：45.31*212.5÷194=49.63kg

2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的实际产量：（x÷212.5）／（45.31÷194）=0.9 x=44.66kg 损失量：4.97kg

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四、PID流程图

P-27N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯P-21冰醋酸P-26P-4V-19V-17P-12P-34V-13甲苯V-1浓盐酸N-甲基哌嗪和DMSO回收液2,3,4,5-四氟苯甲酸P-28V-18V-14P-35P-1P-43P-13V-4冰醋酸P-31P-6V-9P-8E-4P-42水P-30N-甲基哌嗪P-23V-8E-1V-15P-15氯化亚砜

三乙胺P-9V-11V-6P-14P-44P-41V-5P-11E-6P-5碳酸钾E-7DMSOP-22V-7P-20P-10S-(+)-2-氨基丙醇的甲苯溶液V-10V-20E-5E-11P-40E-10P-17P-33P-24P-25P-19P-39P-7E-3V-12V-3V-16E-2P-18P-3795％乙醇重结晶P-36V-2P-16P-38E-8E-98 / 12

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五、总结

本工艺合成是在我国左旋氧氟沙星合成基础上的进一步探索，实验结果表明了本合成工艺具有可行性。不仅缩短了工艺流程，减少了中间过程中化学原料的损失，使原子经济性提高，反应总收率为52.3％，具有一定的工业化前景。

通过本次课程设计，我了解了左氧氟沙星的一些性质和合成方法，掌握了化学作图软件的用法，进一步熟悉了办公软件的使用。

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参考文献

[1] 苗华,郭惠元. 左旋氧氟沙星合成路线图解. 中国医药工业杂志, 1994

[2] 杨玉社 嵇汝运 胡增建 陈凯先 。左旋氧氟沙星不对称合成方法研究:[硕士学位论文].

上海：中国科学院上海药物研究所,1998

[3] Li Jail Ming, WANG Gang, et al. Studies on stereo specific synthesis of (S)-(-) levofloxacin,1 [J].

Chinese Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 10(4): 276-278.

[4] Matchers Lester A, Chum Daniel T. Process for preparation of race mate and optically active

levofloxacin,1 and related derivatives [P]. US 4777253, 11 Oct 1988. [5]

Liu

Norbert, Punks

Hans,

Muller

Herbert.

Process

for

preparing

quinolone-and

naphthyridone-carboxylic acids and esters thereof [P]. US 6229017, 11 June 1999

[6] 顾海林，蒋永祥，葛海泉. 左旋氧氟沙星合成的新工艺研究:[硕士学位论文].浙江大学.2005

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化学化工学院课程设计评分表

专业班级 化工0802 姓名 王吉祥 学号2

评价单元 评价要素 评价内涵 满分 评分 能独立查阅文献资料，并能合理地运文献查阅与 用到课程设计之中；能将所学课程（专知识运用能业）知识准确地运用到课程设计之中，知识力 并归纳总结本课程设计所涉及的有关水平 课程知识 30% 课程设计方课程设计整体思路清晰，课程设计方案设计能力 案合理可行 文题相符 与课程设计任务书题目相符，内容与文题相符 整体思路清晰，结构合理，层次分明，语言表达流畅，综合概括能力强 符合课程设计说明书的基本要求，用语、格式、图表、数据、量和单位及各种资料引用规范（符合标准）；符合课程设计规定字数 课程设计工作量饱满，能按时完成课程设计规定的工作量 学习态度认真，遵守课程设计阶段的纪律，作风严谨，按时完成课程设计规定的任务，按时上交课程设计有关资料 20 10 5 30 说明书质量 50% 写作水平 写作规范 15 工作量 学习表现 20% 10 学习态度 10 指导教师评定成绩： 实评总分 ；成绩等级 指导教师（签名） 注：按优（90-100分）、良（80-89分）、中（70-79分）、及格（60-69分）、不及格（60分以下）五档制评定成绩。

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指 导 老 师 评 语 指导老师: 年 月 日 成 绩 备 注 12 / 12