培美曲塞在肺癌治疗中的新进展

培美曲塞在肺癌治疗中的新进展口广东省医学科学院广东省人民医院广东省肺癌研究所廖日强吴一龙当含铂双药方案成为晚期非小细胞肺癌标准治疗的同时，化疗药物对ｔ１１４，细胞肺癌的疗效也迅速进入平台期。寻找新药的途径可从两方面考虑：其一，另辟蹊径，不再纠缠于细胞毒性药物，而是根据肿瘤的生物学特点开发出靶向治疗药物如贝伐单抗、西妥昔单抗、吉非替尼和厄洛替尼等；其二，顺着细胞毒药物研究的传统方法研制出毒性更小的药物，以提高患者的乍活质量。培美曲塞（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ，Ａ１ｉｍｔａ，力比泰）是一种多靶点抗代谢的细胞毒药物，与多西紫杉醇等药物相比毒副反应更轻，作为叶酸拮抗剂，可以抑制胸苷酸合成酶（ＴＳ）、二氢叶酸还原酶（Ｄ盱Ｒ）和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶（ＧＡＲＦＴ）等叶酸依赖性酶，通过干扰胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的牛物合成，从而达到抗肿瘤的目的。２００４年２月５日ＦＤＡ首先批准培美曲寨作为“孤儿药”与顺铂联用治疗一种少见的肿瘤——恶性胸膜间皮瘤。同年８月，ＦＤＡ批准其用于非小细胞肺癌的二线治疗。２００８年９月培美曲塞被批准与顺铂联用，作为晚期非小细胞肺癌的一线化疗，但不建议用于鳞癌。本文将培美曲塞在肺癌中的治疗进展作‘综述。（尸＝０．００１），中性粒细胞减少合并感染则分别为３．３％和０．０％（Ｐ＝Ｏ．００４），接受多西紫杉醇化疗的患者脱发也更加常见（３７．７％ｙｓ．６．４％，Ｐ＝Ｏ．００１）。上述研究表明，培美曲塞在ｔＰ４，细胞肺癌二线治疗中，疗效与多两紫杉醇相当，但毒副反应更轻。因此ＦＤＡ依此研究结果于２００４年批准培美曲塞用于非小细胞肺癌的‘一线治疗。由于在确定培美曲塞的最大耐受剂量时，没有常规补充维生素Ｂ。。和叶酸，而在恶性胸膜间皮瘤的ＩＩＩ期研究中发现补充这些药物能有效的减少培非小细胞肺癌１．二线化疗Ｈａｎｎａ等（ＨａｎｎａＮ，ＳｈｅｐｈｅｒｄＦｏｓｓｅｌｌａＦＶ，ｅｔＦＡ，美曲塞的毒副反应，因此有研究专门探讨在此基础上增大培美曲塞的剂量能否获得更好的疗效。２００８年发表了两篇相关的研究，在Ｃｕｌｌｅｎ等的ＩＩＩ期研究中（Ｃｕｌｌｅｎ删，ＺａｔｌｏｕｋａｌＳｏｒｅｎｓｏｎＳ，ｅｔＰ，ａ１．２００４）将５７１例既往接受过含铂化疗的ｔＰ，Ｊ，细胞肺癌患者，随机分为两组，一组接受多西紫杉醇７５ｍｇ／ｍ２，另一组接受培美曲塞５００ａ１．２００８），将患者随机分为培美曲寒５００ｍｇ／ｍ２组（２８８例）和９００ｍｇ／ｍ２组（２９１例），两组的中位生存期（６．７个月ＶＳ．６．９个月）、无进展生存期（２．６个月ｖｓ．２．８个月）和有效率（７．１％ｖｓ．４．３％）均无统计学差异；但更高剂量组的住院比例更高（１５．８％ｒｓ．１０．７％），输血的比例也更高（２０．４％ｙｓ．１６．９９６）。在日本的ＩＩ期随机对照研究中（ＯｈｅＮａｋａｇａｗａＫ，ｅｔＹ，ＩｃｈｉｎｏｓｅＹ，ｍｇ／ｍ２，均为３周方案，两组的有效率分别为８．８％和９．１％，中位无进展生存期均为２．９个月，中位生存期分别为７．９个月和８．３个月：一年生存率两组相同，均为２９．７％。与培美曲寒相比，多两紫杉醇的血液学毒性和脱发更严重：ＩＩＩ～Ⅳ度中性粒细胞减少的比例分别为４０．２％和５．３％（尸＝０．００１），发热性中性粒细胞减少分别为１２．７％和１．９％ａ１．２００８），２１６例患者４６ｌ中国处方药２０１００３№∞万方数据入组，培美曲塞高剂鼍组１０００ｍｇ／ｍ２，１７２５例的非劣性大型ＩＩＩ期随机对照与标准剂量５００ｍｇ／ｍ２相比，高剂量组研究中（ＳｃａｇｌｉｏｔｔｉＧＶ，ＰａｒｉｋｈＰ，的中位生存期（１２．６个月ｙｓ．１６．Ｏ个ｖｏｎＰａｗｅｌＪ，ｅｔａ１．２００８），将ＩＩＩｂ月），无进展生存期（２．５个月ＶＳ．３．０或Ⅳ期未接受化疗的非小细胞肺癌患个月）和有效率（１４．８％ｖｓ．１８．５％）也者随机分为两组，８６３例给予吉两他无统计学的差异，虽然毒副反应均可耐滨（１２５０ｍｇ／ｍ２，第１天，弟８天）＋受，但高剂量剂量组更多见。因此鉴于顺铂（７５ｍｇ／ｍ２，第１天），８６２例给目前的证据，更高剂量的培美曲塞并不予培美曲塞（５００ｍｇ／ｍ２，第１天）＋能提高疗效，反而增加毒副反应，标准顺铂（７５ｍｇ／ｍ２，第１天），每３周为剂量仍然推荐为５００ｒａｇ／ｍ２。１个周期，最多６个周期化疗；吉西培美曲塞除作为单药外，有研究探他滨＋顺铂与培美曲塞＋顺铂两组的讨其与靶向药物联用在ｔＮ＂细胞肺癌二中位生存期都为１０．３个月，无进展线化疗的作用。培美曲塞＋贝伐单抗的生存期为４．８个月Ｖ８．５．１个月，１年ＩＩ期研究（Ａｄｊｅｉ从，ＭａｎｄｒｅｋａｒＳＪ，生存率为４３．５％ｙｓ．４１．９％，有效率为ＤｙＧＫ，ｅｔＪ．２００９）显示有效率为２８．２％Ｖ８．３０．６％。培美曲塞＋顺铂的疗１０．４％，中位生存期为８．６个月，ＩｌＩ～Ⅳ效不逊色于吉西他滨＋顺铂，但培美曲度的疲乏为１３％，气促为１０％，血栓为塞＋顺铂组的血液学毒性如ＩＩＩ～Ⅳ度１０％，中性粒细胞减少１９％。培美曲塞十中性粒细胞减少（１５．１％ＶＳ．２６．７％）、西妥昔单抗的ＩＩ期临床研究显示有效贫血（５．６％ＶＳ．９．９％）和血小板减少率为８．７％，主要的毒副反应为皮疹和感（４．１９６ＶＳ．１２．７％）更低，而脱发也更染（ＪａｌａｌＳ，ＷａｔｅｒｈｏｕｓｅＤ，Ｅｄｅｌｍａｎ加少见（１１．９％ＶＳ．２１．４％），虽然严重＾Ｕ，ｅｔａ１．２００９）。恶心的患者更多（７．２％ＶＳ．３．９％），但目前正在开展的非小细胞肺癌二呕吐等毒副反应无统计学差异。在这个线治疗的ⅡＩ期临床研究有培美曲塞与大型临床研究中引人注意的是病理类厄洛替尼的“头对头”研究，ＺＤ６４７４＋型与疗效有关，腺癌和大细胞癌患者培美曲塞对培美曲塞的研究（ＺＥＡＬ）接受培美曲塞＋顺铂的疗效更好，中位（ＤｅＢ，ＡｒｒｉｅｔａＭ，ＧｏｔｔｆｒｉｅｄＦＨ。生存期分别为１２．６个月ＶＳ．１０．９个月和ｅ￡ａｊ．２００９）。１０．４个月ＶＳ．６．７个月；而鳞癌的患者２．一线治疗正好相反，接受吉西他滨＋顺铂的疗效培美曲塞在非小细胞肺癌二线更佳，中位生存期为１０．８个月ＶＳ．９．４治疗的成功鼓舞临床研究向一线治个月。这是第一项显示非小细胞肺癌生疗推进，一项一线治疗的ＩＩ期研究存期与病理类型有关的前瞻性ＩＩＩ期临床（Ｃｌａｒｋｅ８３，ＡｂｒａｔｔＲ，ＧｏｅｄｈａｌＳ研究。依据此研究结果ＦＤＡ批准培美曲Ｌ，ｅｔａ１．２００２）表明单药有效率为塞与顺铂作为非小细胞肺癌的一线化１６％～２３％，中位生存期为７．２－－９．２个疗，但不建议用于鳞癌。月，１年生存率为２５％～３２％；而且即］ＣＯ于２００９年７月发表的一篇挪威使在老年患者，培美曲塞的耐受性都的ⅡＩ期研究（４２３例）（ＧｒｏｎｂｅｒｇＢＨ，很好。培美曲塞联用铂类的双药方案ＢｒｅｍｅｓＲＭ，Ｆｌｏｔｔｅｎ０，ｅｔａ１．２００９）在ＩＩ期研究中有效率更高，毒副反应同样表明培美曲塞＋卡铂在一线晚期非轻，耐受性好。在一项入组人数达小细胞肺癌中的疗效与吉西他滨＋卡铂万方数据的ＩＩ期临床试验中（ＧｏｖｉｎｄａｎＢｏｇａｒｔＲ，Ｊ，ＷａｎｇＬＸ，ｅｔａ１．２００９），将不可切除ＩＩＩ期４Ｈ，细胞肺癌患者随机分为两组，一组接受培美曲塞＋卡铂与同期放疗，放化疗结束后接受４个周期培美曲塞巩固化疗；另一组接受同样化疗方案，并在同期化放疗期｜’日Ｊ再接受西妥昔单抗治疗，初步疗效显示两组中位生存期分别为２２．３个月ＶＳ．１８．７个月，增加西妥昔单抗未显示疗效更佳。基于培美曲塞＋卡铂同期放疗的初步疗效高于目前足叶乙甙＋顺铂同期化放疗的标准治疗，而且毒副反应耐受性好，疗效值得在ＩＩＩ期临床试验中进一步验证。目前■培美曲塞作用机制示意图。开始的ＰＲＯＣＬＡＩＭ研究（ＹｏｋｅｓＥＥ，ＳｅｎａｎＳ，ＴｒｅａｔＪＡ，ｅｔａ１．２００９）将不可切除相当，血液学毒性更低，不过此研究未显示病理类型与疗效有关。在培美曲塞＋卡铂＋贝伐单抗化疗后未进展的患者予培美曲塞＋贝伐单抗维持治疗的ＩＩ期研究中，入组５０例患者，有效率为５５％，中位生存期１４．１个月，Ⅲ～Ⅳ度毒副反应：贫血为６％，血小板减少为８％，中性粒细胞减少为４％，血栓为６％（ＰａｔｅｌＪＤ，ＨｅｎｓｉｎｇＴＡ，ＲａｄｅｍａｋｅｒＡ，ｅｔ后无迸展的ＩＩＩｂ～Ⅳ期非小细胞肺癌患者，按照２：Ｉ的比例随机分为培美曲塞组（５００ｍｇ／ｍ２，第１天，每３周）或安慰剂组，共６６３例患者入组。研究发现与安慰剂相比，培美曲塞能延长无进展生存期（４．３个月ＶＳ．２．６个月）和总牛存期（１３．４个月ｙｓ．１０．６个月）。在非鳞癌的患者中更加显著，无进展生存期和总牛存期分别为４．５个月ｖｓ．２．６个月，１５．５个月ｒｓ．１０．３个月：而在鳞癌患者中两者无差异。培美曲塞维持治疗的耐受性好，无药物相关性死亡，Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少、贫血和乏力分别为３％，３％和５％。目前正在进行非鳞癌ＮＳＣＬＣ培美曲塞＋顺铂化疗４周期后无进展的患者行培美曲塞维持化疗的ＩＩＩ期临床研究。的ＩＩＩ期非小细胞患者随机接受培美曲塞＋顺铂同期放疗，并接受培美曲塞巩固化疗４个周期，对照组为足叶乙甙＋顺铂同期化放疗，化放疗结束后３～５周后接受含铂双药化疗２个周期，此研究的结果非常值得期待。目前正在进行的研究还有培美曲塞＋顺铂在早期ｔｔ４，细胞肺癌完全切除术后辅助化疗的ＩＩ期临床研究（ＢｉｎｄｅｒｔＧ．Ｓ，Ｃｈｅｍａｉｓｓａｎｉｅｔａ１．２００９）。目前正在Ａ，ＦｉｓｃｈｅｒＪＲ，进行ＩＩＩ期研究将进一步确定其与贝伐单抗联用在一线和维持治疗中的价值。培美曲塞＋奥沙利铂＋贝伐单抗的ＩＩ期研究中显示，其在一线治疗中有一定的疗效和可接受的毒副反应。ａ１．２００９），而ＥＯＲＴＣ０８０５１将探讨培美曲塞在辅助与新辅助化疗中的价值。小细胞肺癌ＪＣＯ于２００９年１０月发表了ＧＡＬＥＳ研究（ｔｈｅＧｌｏｂａｌＡｎａｌｙｓｉｓｉ‘ｎ３．维持治疗当晚期非小细胞肺癌患者接受４～６个周期化疗后，增加周期数并不能增加疗效。由于肿瘤很快又出现进展，使用低毒、有效的药物维持治疗能否延长无进展生存期和总生存期？２００９年ｌＯ月Ｌａｎｃｅｔ发表的一项研究中（ＣｉｕｌｅａｎｕＴ，ＢｒｏｄｏｗｉｃｚＴ，ＺｉｅｌｉｎｓｋｉＣ。ｅｔａ１．ｏｆＰｅｍｅｔｒｅｘｅｄＳＣＬＣＥｘｔｅｎｓｉｒｅＳｔａｇｅ）的结果Ｐ，４．同期化放疗和辅助化疗同期化放疗期间，许多化疗药物因为毒副反应太大，化疗剂量常常不能达到全量，这可能是ＩＩＩ期患者同期化放疗后出现远处转移的重要原因。在Ｉ期研究中，培美曲寒＋卡铂或顺铂都能在同期化放疗期间全量给予。在ＣＡＬＧＢ３０４０７（Ｓｏｃｉｎｓｋｉ姒，ＳｍｉｔＥＦ，Ｌｏｒｉｇａｎｅｔａ１．２００９），在初治的广泛期小细胞肺癌患者随机接受培美曲塞＋卡铂或足叶乙甙＋卡铂化疗，最多６个周期，拟入组１８２０例患者，虽然培美曲塞＋卡铂组中性粒细胞减少等毒副反应比足叶乙甙＋卡铂组轻，但进行中期分析后研究２００９），将接受４个周期含铂双药化疗船Ｊ中国处方药２０］ＯＪ３Ｇ万方数据Ｎａ９６培美曲塞作为有效，低毒Ｅ，ｅｔａ１．２００９），研究显示鳞癌中Ｔｓ的的细胞毒药物，已经确泣表达高于腺癌。在小细胞的ＧＡＬＥＳ研究其在非小细胞肺癌中一一线中，Ｔｓ低表达者接受培美曲塞＋卡铂化和一：线治疗的地位；而Ｉｉ．疗的生存期比接受足叶乙甙＋卡铂者短与其他第３代化疗药物相（７．５个月ｙｓ．１２．９个月；Ｐ＜Ｏ．００１），比．培美曲摩住腺痛和大细胞癌巾疗效延加显著。但ＴＳ表达的高低却与培美曲塞＋卡铂＿的疗效无关。另外也有研究探讨单核苷酸多态性（ＳＮＰ）与培荚曲塞的关系（ＳｔｏｅｈｌｍａｃｈｅｒＪ，ＧｏｅｋｋｕｒｔＥ，ＨｏｅｆｆｋｅｎＧ，ｅｔａ１．２００９）。总之，ＴＳ被终止，因为培美曲塞＋卡铂的生存期表达和ＳＮＰ与培荚曲塞的疗效的关系没更短，在已入组的９０８例患者中，两组有完全明了，还需要进一步研究。的中位生存期分别为８．１个月ｒｓ．１０．６在其他肿瘤中尚无有关培美曲塞个月，无进展生存期分别为３．８个的ⅡＩ期研究发表，卵巢癌的ＩＩ期研究月ｒｓ．５．４４１月。研究表明培美曲塞＋卡显示：培美曲塞＋卡铂在铂类敏感性复铂在广泛期小细胞肺癌的疗效劣于目前发的患者中有效率为５１．１％（Ｍａｔｕｌｏｎｉｓ的标准治疗。在小细胞肺癌复发的患ＵＡ，ＨｏｒｏｗｉｔｚＮＳ，ＣａｍｐｏｓＳＭ，ｅｔａ１．者，接受培美曲塞单药治疗的疗效同样２００８），另一项ＩＩ期研究显示培美曲塞单不佳。药在铂类耐药复发的有效率只有令人失望的９．３：９６（ＹｅｒｇｏｔｅＩ，ＣａｌｖｅｒｔＨ，Ｋａｎｉａ疗效预测Ｍ，ｅｔａ１．２００９）；在晚期肠癌、胰腺癌多个研究显示培美曲塞在腺癌和大和头颈癌中进行的ＩＩ期研究中培美曲塞细胞癌中的疗效更好，在鳞癌和小细显示出～定的效果，毒副反应町接受，胞肺癌中效果欠佳。但奠定培美曲塞但疗效需要进一步确认，而且更重要的二线单药化疗地位的回顾性分析研究是如何选择适当的患者进行治疗。发现（ＰｅｔｅｒｓｏｎＰ，ＰａｒｋＩ，ＦｏｓｓｅｌｌａＦＶ．２００７），虽然大细胞癌患者接受培展望美曲寨的疗效优于多西紫杉醇（中位生培美曲塞作为有效、低毒的细胞存期分别为１２．８４＂月ｙｓ．４．５个月），毒药物，已经确立其在非小细胞肺癌在鳞癌中则相反（６．２个月ｒｓ．７．４４＂中～线和二线治疗的地位；而且与其月），但在腺癌中两者无统计学差异他第３代化疗药物相比，培美曲塞在腺（９．ｏｆ月ｙｓ．９．２个月）。因为培癌和大细胞癌中疗效更加显著。在风美曲塞能抑制Ｔｓ，有学者推测疗效可起云涌的靶向、个体化治疗时代，培能与肿瘤中ＴＳ的表达有关。有研究在美曲寒等化疗药物同样需要“量体裁恶性胸膜间皮瘤中通过检测Ｔｓ蛋白表衣”。临床前体外实验和有些研究显达发现：Ｔｓ高表达的患者接受培美曲示培美曲塞疗效与Ｔｓ可能相关，未来塞治疗后的生存期比低表达者短。培还需要在结合药物遗传学的基础上进美曲寒在不同病理类型肺癌中疗效的～步探讨和明确ＴＳ及ＳＮＰ与培美曲塞在差异可能与肿瘤中Ｔｓ表达的高低有关ｔ１１４，细胞肺癌疗效中的关系，从而更（ＳｃａｇｌｉｏｔｔｉＧＶ，ＣｅｐｐｉＰ，Ｃａｐｅｌｌｅｔｔｏ好的为患者和临床服务。万方数据培美曲塞在肺癌治疗中的新进展

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

廖日强， 吴一龙

广东省医学科学院,广东省人民医院广东省肺癌研究所中国处方药

JOURNAL OF CHINA PRESCRIPTION DRUG2010(3)3次

1. 符炜.顾丽梅.钱屹崟.徐新才 厄洛替尼单药治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床观察[期刊论文]-实用老年医学2010,24(5)

1.陈宽冰.宣莹.石文君 培美曲塞联合顺铂在晚期肺腺癌一线治疗中的应用[期刊论文]-临床肺科杂志 2013(12)2.钱朝翠 培美曲塞联合顺铂治疗肺腺癌的临床观察与护理[期刊论文]-安徽医药 2013(6)

3.王巍炜.李高峰.巫正伟.王德光 培美曲赛和长春瑞滨分别联合顺铂一线治疗晚期肺腺癌的临床研究[期刊论文]-实用医学杂志 2013(3)

本文链接：http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgcfy201003017.aspx