辛伐他汀片剂及其制备方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 106860415 A(43)申请公布日 2017.06.20

(21)申请号 201710118539.0(22)申请日 2017.03.01

(71)申请人 华益药业科技（安徽）有限公司

地址 230041 安徽省合肥市包河区工业区

上海路11号(72)发明人 高煜　操铖　

(74)专利代理机构 北京联瑞联丰知识产权代理

事务所(普通合伙) 11411

代理人 周超(51)Int.Cl.

A61K 9/36(2006.01)A61K 31/366(2006.01)A61K 47/38(2006.01)A61K 47/36(2006.01)A61K 47/14(2006.01)

权利要求书1页 说明书4页

A61K 47/12(2006.01)A61P 3/06(2006.01)A61P 9/10(2006.01)A61P 9/00(2006.01)

CN 106860415 A(54)发明名称

辛伐他汀片剂及其制备方法(57)摘要

本发明提出了一种辛伐他汀片剂及其制备方法，包括以下原辅料：辛伐他汀、微晶纤维素、糊精、乳糖、抗氧化剂、润滑剂与薄膜包衣材料；其中，所述润滑剂为山嵛酸甘油酯与硬脂酸镁的混合物。制备方法，包括以下步骤：1)预混合：称取辛伐他汀、微晶纤维素、抗氧化剂、糊精与乳糖进行预混合，时间为25～30min；2)将步骤1)得到的混合原辅料进行干粉制粒，过20～30目筛，得到颗粒；3)将润滑剂以及步骤2)的颗粒进行混合均匀，然后进行压片；4)包衣：将薄膜包衣材料与步骤3)的片芯进行包衣即可。该辛伐他汀片剂通过对辅料进行改进，在规模化大生产过程中具备可控性，在48个月内辛伐他汀片保持质量稳定性。

CN 106860415 A

权　利　要　求　书

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1.一种辛伐他汀片剂，其特征在于，包括以下原辅料：辛伐他汀、微晶纤维素、糊精、乳糖、抗氧化剂、润滑剂与薄膜包衣材料；其中，所述润滑剂为山嵛酸甘油酯与硬脂酸镁的混合物。

2.根据权利要求1所述的辛伐他汀片剂，其特征在于，按照重量份数计算，包括以下原辅料：

辛伐他汀28～30份、微晶纤维素14～16份、糊精28～30份、乳糖200～210份、抗氧化剂0.05～0.06份、润滑剂4～5份与薄膜包衣材料8～10份；其中，所述润滑剂为山嵛酸甘油酯与硬脂酸镁的混合物。

3.根据权利要求1或2所述的辛伐他汀片剂，其特征在于，所述抗氧化剂为叔丁基羟基茴香醚。

4.根据权利要求1或2所述的辛伐他汀片剂，其特征在于，所述薄膜包衣材料包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、滑石粉与二氧化钛。

5.如权利要求1所述的辛伐他汀片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)预混合：称取辛伐他汀、微晶纤维素、抗氧化剂、糊精与乳糖进行预混合，时间为25～30min；

2)将步骤1)得到的混合原辅料进行干粉制粒，过20～30目筛，得到颗粒；3)将润滑剂以及步骤2)的颗粒进行混合均匀，然后进行压片；4)包衣：将薄膜包衣材料与步骤3)的片芯进行包衣即可。6.根据权利要求5所述的辛伐他汀片剂的制备方法，其特征在于，所述抗氧化剂为叔丁基羟基茴香醚。

7.根据权利要求5所述的辛伐他汀片剂的制备方法，其特征在于，所述薄膜包衣材料包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、滑石粉与二氧化钛。

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说　明　书

辛伐他汀片剂及其制备方法

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技术领域[0001]本发明属于辛伐他汀药物组合物技术领域，具体涉及一种辛伐他汀片剂及其制备方法。

背景技术[0002]近年来，随着饮食习惯改变、生活水平提高、工作压力增大，高脂血症和高蛋白血症患者越来越多，而且，患者群越来越年轻化。随着医药科学的不断发展，人们认识到胆固醇、脂肪等含量过高是发生心血管疾病的基本病因，高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。因此，人们开始把血脂调节药的开发作为防治心血管疾病的重点。医药界对调脂药在防治心血管疾病方面的作用充满信心，调脂疗法将成为21世纪预防心血管疾病的主要方法。[0003]辛伐他汀(simvastatin)是一种新型强效的半合成调脂药物,通过抑制内源性胆固醇的合成而降低低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)，中等程度升高高密度脂蛋白(HDLC)，降低甘油三酯，从而降低胆固醇，对高胆固醇、冠心病等有明显的疗效，是治疗高血脂的首选药物之一。[0004]辛伐他汀与多种药用辅料存在配伍禁忌，容易发生水解和氧化，在高湿条件下内酯键断裂开环生成其活性代谢物辛伐他汀羟基酸，在高温条件下分子内部二烯键发生缓慢的氧化共聚反应生成二聚物或多聚物。李燕、赵利刚等2009年在中国药剂学杂志上面发表了题为“不同辅料对辛伐他汀片剂稳定性的影响”，酸性剂枸橼酸在高湿条件下使辛伐他汀片剂的有关物质含量增加；润滑剂硬脂酸镁及硬脂酸在高温条件下使辛伐他汀片剂的药物含量下降，有关物质含量显著增加；抗氧剂丁羟基茴香醚在高温高湿条件下使辛伐他汀片剂的有关物质含量增加；润滑剂山嵛酸甘油酯使辛伐他汀片剂相对稳定。但是，如果不采用硬脂酸镁及硬脂酸作为润滑剂，采用其他的润滑剂不仅会带来成本上升的问题，也有可能带来稳定性的问题。

发明内容[0005]本发明提出一种辛伐他汀片剂，该辛伐他汀片剂通过对辅料进行改进，在规模化大生产过程中具备可控性，在48个月内辛伐他汀片保持质量稳定性。[0006]本发明的技术方案是这样实现的：[0007]一种辛伐他汀片剂，包括以下原辅料：[0008]辛伐他汀、微晶纤维素、糊精、乳糖、抗氧化剂、润滑剂与薄膜包衣材料；其中，所述润滑剂为山嵛酸甘油酯与硬脂酸镁的混合物。[0009]作为优选，本发明的一些实施例中，按照重量份数计算，包括以下原辅料：[0010]辛伐他汀28～30份、微晶纤维素14～16份、糊精28～30份、乳糖200～210份、抗氧化剂0.05～0.06份、润滑剂4～5份与薄膜包衣材料8～10份；其中，所述润滑剂为山嵛酸甘油酯与硬脂酸镁的混合物。

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作为优选，本发明的一些实施例中，所述抗氧化剂为叔丁基羟基茴香醚。

[0012]作为优选，本发明的一些实施例中，所述薄膜包衣材料包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、滑石粉与二氧化钛。[0013]本发明的另一个目的是提供一种辛伐他汀片剂的制备方法，包括以下步骤：[0014]1)预混合：称取辛伐他汀、微晶纤维素、抗氧化剂、糊精与乳糖进行预混合，时间为25～30min；[0015]2)将步骤1)得到的混合原辅料进行干粉制粒，过20～30目筛，得到颗粒；[0016]3)将润滑剂以及步骤2)的颗粒进行混合均匀，然后进行压片；[0017]4)包衣：将薄膜包衣材料与步骤3)的片芯进行包衣即可。[0018]作为优选，本发明的一些实施例中，所述抗氧化剂为叔丁基羟基茴香醚。[0019]作为优选，本发明的一些实施例中，所述薄膜包衣材料包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、滑石粉与二氧化钛。[0020]本发明的有益效果：[0021]1、糊精：在辅料应用的剂量下，无毒、无刺激性。虽然，非常大量摄入可能有害，但较大剂量用于营养补充未见不良反应，LD50(小鼠，IV)：0.35g/kg；已收入GRAS，收載于FDA《非活性组分指南》。[0022]2、有文献报道硬脂酸镁与辛伐他汀片存在配伍禁忌，影响辛伐他汀的稳定性，在本研究中，由于辛伐他汀受到山嵛酸甘油酯、糊精混合包裹，未受到硬脂酸镁的影响，采用硬脂酸镁作为润滑剂的处方，在规模化大生产中，表现出优越的压片出模效率。具体实施方式[0023]实施例1[0024]辛伐他汀28份、微晶纤维素14份、糊精28份、乳糖200份、叔丁基羟基茴香醚0.05份、山嵛酸甘油酯2份与硬脂酸镁2份与薄膜包衣材料8。[0025]薄膜包衣材料包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、滑石粉与二氧化钛。[0026]制备方法：[0027]包括以下步骤：[0028]1)预混合：称取辛伐他汀、微晶纤维素、叔丁基羟基茴香醚、糊精与乳糖进行预混合，时间为20min；[0029]2)将步骤1)得到的混合原辅料进行干粉制粒，过20目筛，得到颗粒；[0030]3)将山嵛酸甘油酯与硬脂酸镁以及步骤2)的颗粒进行混合均匀，然后进行压片；[0031]4)包衣：将薄膜包衣材料用纯化水混合得到混悬液，均匀喷雾包衣直至片芯完全被均匀覆盖上一层薄膜。[0032]实施例2[0033]辛伐他汀29份、微晶纤维素16份、糊精30份、乳糖206份、叔丁基羟基茴香醚0.056份、山嵛酸甘油酯2份、硬脂酸镁3份与薄膜包衣材料9份。[0034]薄膜包衣材料包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、滑石粉与二氧化钛。[0035]制备方法：[0036]包括以下步骤：

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1)预混合：称取少量微晶纤维素与叔丁基羟基茴香醚过20目筛，混合15分钟，然后

加入辛伐他汀、剩余的微晶纤维素、乳糖与糊精乳糖进行预混合，时间为30min；[0038]2)将步骤1)得到的混合原辅料进行干粉制粒，过26目筛，得到颗粒；[0039]3)将山嵛酸甘油酯与硬脂酸镁以及步骤2)的颗粒进行混合均匀，然后进行压片；[0040]4)包衣：将薄膜包衣材料用纯化水混合得到混悬液，均匀喷雾包衣直至片芯完全被均匀覆盖上一层薄膜。[0041]实施例3[0042]辛伐他汀30份、微晶纤维素15份、糊精29份、乳糖210份、叔丁基羟基茴香醚0.06份、山嵛酸甘油酯2份、硬脂酸镁2.5份与薄膜包衣材料10份。[0043]薄膜包衣材料包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、滑石粉与二氧化钛。[0044]制备方法：[0045]包括以下步骤：[0046]1)预混合：称取少量微晶纤维素与叔丁基羟基茴香醚过20目筛，混合15分钟，然后加入辛伐他汀、剩余的微晶纤维素、乳糖与糊精乳糖进行预混合，时间为30min；[0047]2)将步骤1)得到的混合原辅料进行干粉制粒，过30目筛，得到颗粒；[0048]3)将山嵛酸甘油酯与硬脂酸镁以及步骤2)的颗粒进行混合均匀，然后进行压片；[0049]4)包衣：将薄膜包衣材料用纯化水混合得到混悬液，均匀喷雾包衣直至片芯完全被均匀覆盖上一层薄膜。[0050]将实施例1-3片剂，按照《中国药典》2010年版二部收载辛伐他汀项下检测外观、硬度和崩解时限、含量、有关物质，各项检测指标符合标准要求。[0051]表1 实施例1-3片剂的质量指标

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 实施例1实施例2实施例3

崩解时限(min)87.57含量(％)100.1％100.0％100.2％总杂质0.40.450.42溶出度86.8％87.2％86.3％[0053]将实施例1-3片剂，分别于40℃+75％RH条件下，放置6个月后进行性状、含量、有关物质、溶出度检测，判断质量变化趋势。[0054]表2 实施例1-3片剂稳定性实验结果

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说　明　书

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以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精

神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

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