新型降胆固醇药物 PCSK9 抑制剂的研究进展

新型降胆固醇药物 PCSK9 抑制剂的研究进展

2014-06-30 15:42来源：丁香园作者：清热解毒2号

背景介绍

心血管疾病是发达国家当前的主要死因。临床上常通过测量低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（非 HDL-C）和载脂蛋白 B（apoB）的水平作为致动脉粥样硬化性脂蛋白的评估，而这些脂蛋白也是心血管疾病的独立危险因素。他汀类药物作为降低致动脉粥样硬化脂蛋白的药物已有许多年，作为降低 LDLC 的主要药物，它可以降低心血管事件的发生率。

尽管他汀是预防心血管事件最有效的治疗药物，但部分患者仍有额外的治疗需求。部分心血管疾病高危患者已接受最大剂量他汀后仍存在较高的心血管疾病风险。例如，在 PROVE-IT 研究中，强化他汀治疗患者仍有较大的心血管事件残余风险，在 2 年的研究中发生风险达 22.4%。另一类剩余生命心血管疾病风险增加则为患有遗传疾病的患者，如家族性高胆固醇血症患者 LDL-C 明显升高，超过 50% 的此类患者在服用最大剂量的最强效他汀后 LDL-C 仍未能达标。

此外，尽管他汀的一般耐受性良好，但其副作用使得部分患者难以足量服用。有些则根本难以耐受他汀治疗，有些患者由于副作用（如肌痛和横纹肌溶解）则只能接受小剂量治疗。美国国家脂质协会的一项调查发现，约 12% 的患者会中止他汀治疗，其中 62% 的患者是由于副作用的原因。

最后，Meta 分析显示，强化剂量他汀治疗会增加新发糖尿病的发生率，从而有可能

进一限制最大剂量他汀的使用。考虑到上述与他汀治疗的诸多重要话题，我们需要能够安全有效地降脂且预防心血管疾病的新型治疗药物。

本文中，来自贝勒大学医学院心血管研究和心脏病学院的 Razvan T. Dadu 教授和 Christie M. Ballantyne 教授详细描述了前蛋白转化酶枯草杆菌转化酶 / 可馨型 9（PCSK9）这一新型药物，在 I 期和 II 期试验中已表现出广阔的前景，并且大型的 III 期试验也正在评估对心血管疾病结局的影响。相关全文在线发表于 6 月 24 日的 Nature Review Cardiology。

1.PCSK9 基因突变的临床效应

2003 年，研究人员在一法国家族中发现了 PCSK9 的突变基因，这个基因也成为除 LDLR 和 APOB 之外第三个与常染色体显性家族性高胆固醇血症有关的基因。PCSK9 cDNA 的大小为 3617bp，编码 692 个氨基酸组成的 PCSK9 蛋白。PCSK9 基因的功能获得性突变可导致常染色体显性的家族性高胆固醇血症，使得 LDL 受体水平下降，从而导致 LDL-C 水平的升高。常染色体显性的家族性高胆固醇血症与早发心血管疾病风险的增加密切相关。

令人感兴趣的是，PCSK9 基因丧失突变功能可出现低水平的血浆 LDL-C 和 apoB。多项大型流行病学研究发现，PCSK9 基因变异后出现丧失突变功能与心血管事件的发生关系越来越密切。在 ARIC 研究中，PCSK9 基因丧失突变功能可使非裔美国人（杂合子携带者降低 28%）和白人（杂合子携带者降低 15%）的 LDL-C 水平下降。这些突变同样与冠脉事件的大幅下降有关（非裔美国人 HR 0.11, 95% CI 0.02–0.81, P = 0.03；白人 HR 0.50, 95% CI 0.32–0.79, P = 0.003）。

这项研究最重要的发现是，PCSK9 基因的突变功能丧失可使非裔美国人的 LDL-C 下降 37 mg/dl（100 mg/dL = 2.6 mmol/L），并且可使冠心病的发生率下降 88%；而在白人中，LDL-C 则下降了 21mg/dl，冠心病发生率下降了 47%。

这些研究结果也得到了其它队列研究的验证，如哥本哈根心脏研究发现 PCSK9 的功能丧失可使 LDL-C 下降 11-15%，使冠心病事件的风险下降 6-64%。在另一项对津巴布韦黑人女性的研究中，PCSK9 基因突变频率为 3.7%，LDL-C 的降幅为 27%。与非裔美国人相比，津巴布韦人群中未发现 Y142X 变体。在一项个案报道中，复合杂合子 PCSK9 基因两个灭活突变患者的 LDL-C 水平为 14mg/dl。

也有研究发现，PCSK9 基因突变在降低冠心病风险方面优于他汀降低胆固醇所达到的。相比于使用药物降低 LDL-C，这种不一致性或许可以用遗传基因突变引起 LDL-C 持续终身下降来解释。另一些流行病学研究同样也发现，PCSK9 基因的无意义突变可明显降低外周动脉疾病和亚临床动脉粥样硬化（使用颈动脉内中膜厚度评估）。

因此，人类 PCSK9 基因的遗传变异使 PCSK9 成为高胆固醇血症治疗和心血管疾病预防的潜在靶标。

2.PCSK9 代谢与他汀

PCSK9 是前蛋白转换酶家族中的一员，前蛋白转换酶在肝脏内作为一种不活跃酶原分泌，它包含一个需要催化活性组成的三价残基。日夜变化、空腹状态（PCSK9 下降）和性别（女性较男性更高）均可影响血液中 PCSK9 的水平。PCSK9 前体在内质网内经过分子内自动催化分离其 N- 末端代表前肽。当 PCSK9 分泌后，分离后的 N- 末端前区与催化区相连，允许成熟的 PCSK9 蛋白离开内质网并进入分泌途径。

PCSK9 以磷蛋白质在血浆中循环，除了自身外，目前尚未发现其作用底物。分泌至细胞外之后，PCSK9 可以迅速地与周围的 LDL 受体结合，并且与受体共同进入细胞，也可直接进入循环。到达血流之后，PCSK9 可以调节 LDL 受体在肝脏、肠、肾脏、肺、胰腺及脂肪组织等器官的再循环。

PCSK9 在细胞表面的第一表皮生长因子样区域与 LDL 受体结合。PCSK9—LDL 受体复合体可进入内涵体或溶酶体降解，从而导致细胞表面 LDL 受体的下降。PCSK9 的这种生理学功能导致 PCSK9 的水平与 LDL 受体成负相关关系，这在其它多项研究中都有同样的发现。

迄今为止，已有多项研究探讨了人类和动物中他汀与 PCSK9 代谢和分泌的关系，研究发现，他汀类药物可使 PCSK9 的浓度升高 14-47%，存在剂量依赖关系，并且与他汀治疗时间成正比。他汀类药物作为 3- 羟基 -3- 甲基戊二酸辅酶 A 还原酶的竞争性抑制剂可降低内源性胆固醇合成，反过来会通固过醇调节因子结合蛋白途径升高 LDL 受体。

因此，有人猜测沉默 PCSK9 基因或许可以在他汀治疗之外进一步降低 LDL-C。这一理论首次得到 Berge 及其同事的验证，他们发现，PCSK9 的错义突变或许可提高他汀的应答。这些发现表明，沉默 PCSK9 基因或许可增强他汀治疗的应答和 LDL-C 的下降。已有许多治疗方案正在研发和测试阻断 PSCK9。

3. 临床前研究

3.1 反义寡核苷酸

最初研究中，抑制 PCSK9 分泌的主要靶标为 mRNA，这一过程可以使用反义寡核

苷酸（ASOs）达到—其短小序列可通过小类脂纳米粒子的形式静脉内给予。在大鼠实验中，以 PCSK9 为目标的肝脏特异性 siRNA 可使 mRNA 最大沉默 50-60%、血浆 LDL-C 下降 30%。在非人类的灵长动物中，给予单剂量 5mg 的药物可在 72 小时后使 LDL-C 降低 56-70%，并且可维持 3 周。

3.2 单克隆抗体

研究的最多且在临床上较先进的 PCSK9 抑制剂为单克隆抗体（mAbs）。Chan 及同事于 2009 年首次发现了中和抗 PCSK9 单克隆抗体，他们发现人类单克隆抗体中的 mAb1 可以和 PCSk9 中与 LDL 受体相互作用部位的临近区域结合，从而在体外阻止 PCSK9 与 LDL 受体的相互作用。在对小鼠和非人类灵长动物的体内研究中发现，mAb1 可增加肝脏 LDL 受体的表达并可使 LDL-C 降低约 30%。

mAb1 同样可降低表达人类 PCSK9 小鼠的 LDL-C 水平，提示这种抗体或许可以有效地降低人类的 LDL-C 水平。

其它相似的抗体也正在进一步研发，并在猴子中单独治疗或与他汀联合治疗。这些研究的结果与 Chan 及其同事的研究结果类似，发现抗 PCSK9 抗体可明显增加 PCSK9 在血浆中的抗体结合水平，并且可使 LDL-C 水平明显下降 20-50%。PCSK9 单克隆抗体联合他汀类药物比单一治疗更有效地降低 LDL-C。未发现小鼠和灵长类动物中有明显的副作用，LDL-C 水平的下降可维持 2 周以上。

经过灵长类动物的成功实验后，许多单克隆抗体正在许多 I 期和 II 期试验中进一步测试。

4. 临床研究

4.1 I 期试验

4.1.1 小分子干扰 RNA

在 I 期试验中，Fitzgerald 等研究了 siRNA 寡核苷酸 ALN-PCS02。研究中，LDL-C 大于 116mg/dl 的健康志愿者接受一次 siRNA 静脉注射，并且逐步提高剂量。与安慰剂相比，该药物可以剂量依赖反应的方式快速地降低 PCSK9（平均 68%）和 LDL-C（平均 41%）的水平。观察到最大剂量 ALN-PCS02 效应最强。该药物似乎是安全的，并且无明显的主要不良反应。

4.1.2 单克隆抗体

许多单克隆抗体正处于 I 期试验中，在包括已发表 I 期试验中，研究者首先比较了一次静脉给药与逐步提高剂量皮下给药的区别，然后检测了逐渐提高剂量对血脂的影响。未发现治疗组与安慰剂组不良反应的发生率有明显差异。

Alirocumab（即 SAR236553/REGN727，赛诺菲及 Regeneron 制药公司合作）在健康志愿者和家族性或非家族性高胆固醇血症患者中进行了试验。在该试验中，家族性高胆固醇血症患者分别接受单纯他汀治疗或单纯饮食控制。试验发现，皮下逐渐增加剂量给予 alirocumab 可降低他汀治疗人群的 LDL-C 水平达 61%（P <0.001）。反应的幅度为剂量依赖关系。

家族性高胆固醇血症患者与非家族性高胆固醇血症患者 LDL-C 水平的下降幅度相

似。单纯他汀治疗或单纯饮食控制患者 LDL-C 的降幅同样无明显区别，两组患者的 apoB 水平较基线期明显下降了 48%。他汀治疗患者的 HDL-C 升高了 18%，甘油三酯的无意义最大降幅为 16%。脂蛋白 a 水平较基线期降低了 27%，但所有剂量间无明显差异。

Evolocumab（即安进公司的 AMG 145）在 56 名健康志愿者和 57 例接受他汀治疗患者进行了试验。健康志愿者单次给药后，与安慰剂相比，LDL-C 水平下降了 60%（P <0.0001）。在他汀治疗患者中，与安慰剂相比，多种剂量联合使 LDL-C 水平下降了 81%（P <0.001），治疗结束后最终下降幅度为 75%（P <0.001）。同样，与安慰剂相比，Evolocumab 可使健康志愿者和他汀治疗患者的的 apoB 分别降低 55%（(P <0.0001）和 59%（(P <0.001）。

该试验还发现，从基线期到最后一次剂量间隔（6 周），evolocumab 可使脂蛋白 a 明显降低 27-50%。LDL-C 水平的降低与游离 PCSK9 的下降相关，这种下降在研究队列中均表现出快速且持久的特点。LDL-C 降低的幅度和持续时间与接受他汀的剂量无明显关系。

其它 PCSK9 单克隆抗体的 I 期试验也已经完成，如辉瑞公司的 bococizumab（as RN316/PF-04950615）和礼来公司的 LY3015014，但试验的完整报告并未发表在同行评审杂志上。

4.2 II 期试验

PCSK9 单克隆抗体的 II 期试验药物也有许多。皮下给药时间不同的 Alirocumab、bococizumab 和 evolocumab 的降脂效果明显，并且耐受性良好，安慰剂组与积极治疗组不良反应的发生率无明显区别，LY3015014 的 II 期试验正在进行。

Alirocumab 的研究剂量为 50 mg、100 mg 或 150 mg 每两周给药；200 mg 或 300mg 每 4 周给药。此药的测试为额外加用阿托伐他汀治疗（10mg 或 20ng 或 40mg，每日一次）高胆固醇血症患者或 LDL-C 大于 100mg/dl 的患者。第 12 周，两周给药组的 LDL-C 下降幅度为 40-72%，表现出剂量依赖关系；200 mg 或 300mg 每 4 周给药组 LDL-C 的下降幅度分别为 43% 和 48%。LDL-C 的下降与阿托伐他汀的剂量无明显关系。

Alirocumab 对 HDL-C 和甘油三酯的影响较小且不稳定，但优于安慰剂。在此项试验中，89-100% 接受 alirocumab 治疗患者的 LDL-C 达到小于 100mg/dl 的目标。该药耐受性良好，未见明显增加不良反应的报告。

Alirocumab 的另一个研究对象则为高胆固醇血症患者和正在接受阿托伐他汀 10mg 治疗且 LDL-C>100 mg/dl 的患者。这些患者随机分配至以下组中：单纯阿托伐他汀 80mg；阿托伐他汀 80mg 联合 alirocumab 150mg（每 2 周给药）；阿托伐他汀 10mg 联合 alirocumab 150mg（每 2 周给药）；

研究发现，阿托伐他汀 80mg 联合 alirocumab 150mg（每 2 周给药）组的 LDL-C 降幅最大，随后则为阿托伐他汀 10mg 联合 alirocumab 150mg（每 2 周给药）组，单纯阿托伐他汀 80mg 组患者的 LDL-C 降幅大于其它组。联合用药组的脂蛋白 a 和 apoB 明显下降。所有接受 alirocumab 治疗的两组患者均达到 LDL-C<100 mg/dl 的目标值，而接受阿托伐他汀联合安慰剂的患者只有 52%。两组接受 alirocumab 治疗患者的降脂作用无明显区别。

在 alirocumab 的第三项研究中，研究对象为 77 名接受稳定降脂治疗（他汀 + 依择麦布或他汀）且 LDL-C 达标的杂合子家族性高胆固醇血症患者，到第 12 周，给予

alirocumab 使 LDL-C 浓度最小二乘平均下降 29-68%。apoB 的下降与 LDL-C 一致。与安慰剂相比，基线期至第 12 周脂蛋白 a 的平均百分比无明显变化趋势。

该试验中，80% 接受 alirocumab 治疗的患者达到 LDL-C <70 mg/dl 的目标值。在随后的 1 年期开放标签扩展试验中， 加用 alirocumab 150mg（每两周给药）至先前的 57 名家族性高胆固醇血症患者后，LDL-C 下降了 57-66%。患者的耐受性良好，依从性大于 90%。1 年随访显示，肌酶或肝酶水平未见明显升高，最常见的不良反应为注射部位的反应。

在 LAPLACE–TIMI 研究中，研究者评估了 evolocumab 的有效性和安全性，剂量分别为 70 mg、105 mg 或 140 mg（每两周给药）；或 280 mg、350 mg 或 420 mg（每 4 周给药），研究对象为 631 名接受稳定剂量他汀（或包含依择麦布）治疗的患者。第 12 周，与安慰剂相比，每两周给药的 evolocumab 产生明显的剂量依赖效应，LDL-C 降低了 42-66%，每 4 周给药 evolocumab 组的 LDL-C 则降低了 42-50%。

LDL-C 的下降多发生在给药间隔期，而不是给药结束时，2 周给药组与 4 周给药的 LDL-C 在第 1 周就分别降低了 85% 和 70%。apoB 的下降范围与 LDL-C 相似。Evolocumab 还可明显降低甘油三酯水平，其不良反应与安慰剂无明显区别。

在 MENDEL 研究中，研究者比较了 406 名未接受同期降脂治疗的高胆固醇血症患者使用 evolocumab 与依择麦布或安慰剂的区别。与安慰剂相比，Evolocumab 的降 LDL-C 效应与 LAPLACE–TIMI 试验的幅度相似，最小二乘下降为 37-53%。该试验显示，evolocumab 在降低 LDL-C 方面明显优于依择麦布，两者相差达 25-37%。同时，与安慰剂相比，evolocumab 可明显降低脂蛋白 a 水平达 11-29%，但对甘油三酯则无明显作用。

在 RUTHERFORD 研究中，研究者对 167 名接受降脂治疗（他汀 + 依择麦布或他汀）但 LDL-C 未达标的杂合子家族性高胆固醇血症患者进行了 evolocumab 的效果评估。在第 12 周， 350 mg 或 420 mg 的 evolocumab（每 4 周给药）分别使 70% 和 89% 患者的 LDL-C<100 mg/dl；44% 和 65% 患者的 LDL-C<70 mg/dl。

GAUSS 研究评估了 evolocumab 的有效性和耐受性，研究者对 160 名他汀不耐受患者进行了研究，患者接受的药物分别为 evolocumab 280 mg、350 mg 或 420 mg（每 4 周给药）；evolocumab 420 mg 联合依择麦布 10 mg；单独依择麦布 10mg。患者最常见的不良反应为肌痛，他们分别是 7 名（7.4%）接受单纯 evolocumab、6 名（20%）接受 evolocumab 联合依择麦布与 1 名（3.1%）接受依择麦布和安慰剂治疗的患者。

Evolocumab 降 LDL-C 效果与其它 3 项试验相似，降幅为 41-51%。LDL-C 降幅最大的为接受 evolocumab 420 mg 联合依择麦布 10 mg 治疗组。在对 evolocumab 的 4 项研究中，该药在单独治疗或联合治疗中可安全有效地降低 LDL-C、apoB 和脂蛋白 a。此外，一项小型的 Ib 期研究（n=33）发现，evolocumab 还可降低小 LDL 粒子数，增加平均 LDL 的粒子体积。

多项 II 期试验均对 Bococizumab 进行了评估。部分研究已完成，但全部结果仍未发表。在其中的一项研究中，135 名已接受大剂量他汀治疗但 LDL-C 平均基线水平为 123 mg/dl 的患者随机分配至 4 种静脉给药剂量的 bococizumab 组或安慰剂组。

LDL-C 的最大降幅为 3 mg/kg 组和 6 mg/kg 组，分别为 46% 与 56%；在所有接受 3 次给药的这两组患者中，患者的基线 LDL-C 均增高，其降幅达 75%。小部分（5%）患者产生了抗药性抗体，但药物有效性并未受到明显影响。其它一些实验也发现，

bococizumab 在第 12 周可明显降低 LDL-C 达 53mg/dl。

所有的 II 期试验均发现，PCSK9 抗体在单一治疗或联合他汀治疗时均可明显降低 LDL-C。其降 LDL-C 的有效性存在剂量依赖反应，并且不受患者服用他汀或其它降脂治疗的影响。

LDL-C 实现最大降幅在给药间隔期，4 周给药的 LDL-C 降幅似乎优于 2 周给药。但这些试验仍缺乏对心血管结局影响的数据。除大幅降低 LDL-C 的作用外，PCSK9 抑制剂同样可大幅降低 apoB 水平。大部分试验发现相关药物还可明显降低脂蛋白 a。尽管试验设计并未涉及到评估 PCSK9 对脂蛋白 a 的作用，而 PCSK9 抗体降低脂蛋白 a 的确切机制仍然不明确。

考虑到 alirocumab 和 evolcumab 对脂蛋白 a 的相似降幅（18-33%），这或许与 PCSK9 抑制剂的类属作用有关。脂蛋白 a 的降低能否转化为临床结局的减少，这还需要未来试验的进一步研究。PCSK9 抑制剂对甘油三酯和 HDL-C 的作用很小且在不同研究中均不同。

尽管 PCSK9 抑制剂可使家族性高胆固醇血症或非家族性非胆固醇血症患者的 LDL-C 水平达标，但这些药物对心血管结局的影响仍需进一步的研究。II 期试验中未发现明显不良反应，在他汀不耐受患者中可良好耐受。

4.3 III 期试验

Alirocumab、evolocumab 和 bococizumab 的 III 期试验正在进行，其中 6 项试验的结果已经在 2014 年美国心脏病学会年度科学会议上展示。ODYSSEY MONO 试

验显示，24 周的 alirocumab 治疗可使 LDL-C 下降 47%，降幅明显大于依择麦布。另 5 项试验则拟进一步评估不同人群对 evolocumab 的长期耐受性和不良反应。

IMENDEL-2 试验显示，12 周的 evolocumab 治疗可使未服用他汀患者的 LDL-C 分别下降 56%（140mg，每 2 周一次）和 57%（420mg，每 4 周一次）。2 周给药与 4 周给药的降 LDL-C 效应相同。GAUSS-2 试验的结果与之相似，相同剂量的 evolocumab 对他汀不耐受患者可产生同等持续效果。MENDEL-2102 和 GAUSS-2103 试验则发现，单一 evolocumab 治疗优于依择麦布。

DESCARTES-2 是迄今为止随访时间最长（52 周）的一项研究，它纳入了 901 名接受最大剂量他汀治疗后 LDL-C >75 mg/dl 的非冠心病或冠心病患者。参与者随机接受每 4 周一次的 evolocumab 420 mg 或安慰剂治疗，除此之外，参与者同时还分别接受单独饮食调整、阿托伐他汀 10mg+ 饮食调整、阿托伐他汀 80mg 或阿托伐他汀 80mg+ 依择麦布 10mg 的基础治疗。

从基线期到第 52 周，evolocumab 使低心血管风险和冠心病患者的 LDL-C 降低了 57%，超过安慰剂。这与 II 期试验中在第 12 周所观察到的降幅相似。

LAPLACE-2 试验则评估了中 - 高强度和高强度他汀治疗之外 evolocumab 的有效性和耐受性。120mg 的 evolocumab（2 周给药）或 420mg 的 Evolocumab（4 周给药）被证明安全有效的。Evolocumab 同时还可明显降低脂蛋白 a 和 apoB，升高 HDL-C 的水平。

RUTHERFORD-2 试验证实，evolocumab 联合治疗降低杂合子家族性高胆固醇血症患者的 LDL-C 安全有效，12 周治疗可使这部分患者的 LDL-C 降低 56-63%，所有的患

者均服用他汀，60% 的患者服用依择麦布。

他汀类药物仍是降低 LDL-C 的中流砥柱。但有很大一部分患者不能耐受大剂量的他汀，部分患者甚至不能耐受任何剂量的他汀，部分遗传性脂质异常或冠心病患者在接受最大耐受剂量的他汀治疗后 LDL-C、apoB 和脂蛋白 a 仍未能达标。PCSK9 抗体的 II 期试验已经在这部分亚组患者中显示穿前景广阔的降脂作用和短期耐受性，而这些患者有也可能从 LDL-C 的额外下降中获益。

由于缺乏随机临床试验的证据，新版 ACC/AHA 治疗胆固醇指南未明确规定 LDL-C 的目标值，且未推荐除他汀药物之外的降 LDL-C 治疗。III 期试验显示 evolocumab 或许是这部分患者的有效选择。PCSK9 的这些试验与正在进行的 III 期试验，将明确回答接受他汀治疗后，LDL-C 仍然升高的高危患者接受额外降 LDL-C 是否有益这一问题。

5.PCSK9 抑制剂的副作用

5.1 临床试验数据

在 alirocumab 或 evolocumab 的 II 期试验中，未发现药物与安慰剂的不良反应发生率有明显区别。接受药物治疗的患者未发现与积极治疗相关的严重或致命不良反应。积极治疗组最常见的副作用为注射部位的相关反应，如疼痛或局部皮疹（2-9%）、上呼吸道感染（6-10%）、鼻咽炎（4-15%）及轻度的胃肠道并发症如腹泻（4%）或恶心（4-6%）。

所有试验治疗结束后均未检测到现抗 evolocumab 的抗体。Alirocumab 出现一例过敏反应，后予抗组胺药物后缓解，此外，Alirocumab 还出现一例白细胞碎裂性血管炎，evolocumab 则未发现血管炎。积极治疗组患者副作用的发生率与安慰剂无明显区别。但

由于 II 期试验的参与者较少且持续时间不长，还需大型的 III 期试验进一步评估 PCSK9 抑制剂和单克隆抗体的安全性，特别是他汀或其它降脂药中出现的肝脏或肌肉不良反应。

关于 alirocumab 和 evolocumab III 期试验安全性和耐受性的信息已在

ACC2014 科学会议上公布。有关 Alirocumab 的 ODYSSEY MONO 试验显示，注射部位反应少见（＜4%），各组间肌肉相关症状的发生率相似（alirocumab 3.8% VS 3.9% 依择麦布）。

在 DESCARTES-2 试验中，evolocumab 不良反应的发生率与安慰剂无明显区别，最常见的不良反应为鼻咽炎、上呼吸道感染、流感和背痛。Evolocumab 组和安慰剂组肌酸激酶升高（超过正常低限 5 倍）的发生率分别为 1.2% 和 0.3%，两组肌痛的发生率分别为 4.0% 和 3.0%。

肌肉相关不良反应的低发生率使得这类药物有望替代治疗他汀不耐受的患者。GAUSS-2 试验的结果发现，所有的患者在纳入前均有肌肉相关的疼痛，从而进一步支持上述可能性。在这项试验中，evolocumab 与依择麦布出现肌肉相关不良反应分别为 12% 和 23%，但该试验缺乏盲法他汀的对照，这在将来的研究还需进一步研究。

5.2 极低水平 LDL-C 所引起的关注

PCSK9 单克隆抗体所达到的降 LDL-C 幅度意味着对极低水平 LDL-C 安全性的关注。II 期试验的数据显示，PCSK9 抗体可使 LDL-C 的水平降低至 18mg/dl，这一水平远低于他汀试验中所观察到的降幅，如 JUPITER 试验，接受瑞舒伐他汀患者的平均 LDL-C 水平为 44mg/dl。

与极低水平 LDL-C 有关的潜在风险包括出血性卒中、神经认知功能受损、溶血性贫血、激素或维生素缺乏。另一项引起人们的关注则与 Friedewald 方程在计算极低水平 LDL-C 的准确性有关。Friedewald 方程通常用于计算 LDL-C 胆固醇的水平，但许多报告显示，这一方程在 LDL-C 水平较低时通常会造成低估。这一问题不得不仔细考虑，对 LDL-C 水平较低的患者或许需要直接检测 LDL-C 浓度作为确认测量。

他汀药物试验的 Meta 分析显示，他汀治疗与颅内出血无明显相关，但某些研究则发现胆固醇水平与颅内出血呈正相关关系，强化他汀治疗可增加卒中患者的颅内出血。未发现 PCSK9 对脑细胞有直接作用，未观察到 PCSK9 可直接通过血液屏障。由于体积较大，单克隆抗体不能直接通过血脑屏障。因此 PCSK9 不太可能在大脑达到药理学或临床有效浓度。

胆固醇是神经细胞的重要组成成分，此外，细胞培养系统的数据显示 PCSK9 参与皮质神经元再生，因此，由于 PCSK9 和胆固醇的低水平，PCSK9 理论上抑制中枢神经系统或许会引起神经病学上的关注。多项对他汀治疗患者的独立研究报告提出神经病学不适，但这并未得到临床试验的验证。除此之外，他汀药物的 Cochrane 综述显示，LDL-C 水平平均下降 22% 与认知功能的改善或恶化无关。

长期给予 PCSK9 抑制剂或许会出现与低胆固醇水平相关的另一个潜在并发症—激素缺乏。研究显示，肾上腺细胞在极低水平胆固醇下分泌激素减少。在 III-IV 期试验中，将进一步评估 PCSK9 抑制剂降低胆固醇是否会影响肾上腺功能。

5.3 全身作用

考虑到 PCSK9 不仅在肝脏表达，同时也在肠、胰腺和神经系统表达，与 PCSK9 和

LDL 代谢有关的不良反应正逐渐引起人们的关注。对 Pcsk9-/- 小鼠的研究显示，PCSK9 或许会增加内脏脂肪、降低糖耐量、易感肝病病毒和改变其它基因表达，但这些作用均未在人类中的得到证实。

6. 结语

总之，从发现罕见 PCSK9 基因突变改变 LDL 代谢至今不到 10 年，到正在进行的 III 期试验，PCSK9 抑制剂已成为一种现有降 LDL-C 药物之外前景广阔的治疗药物。PCSK9 抑制剂联合他汀治疗或单独使用可使 LDL-C 降低 40-72%。这种强效的降 LDL-C 效果或许可用于他汀不耐受患者或服用最大剂量他汀后 LDL-C 仍处于较高水平的未达标患者。

迄今为止，人类中还未发现主要不良反应，正在进行的 III 期试验将进一步提供 PCSK9 抑制剂和单克隆抗体减少心血管疾病风险长期安全性和有效性的必要信息。

《降脂重大里程碑！全球首个PCSK9抑制剂Repatha获批！》

2015年7月21日讯 /生物谷BIOON/ --生物技术巨头安进（Amgen）近日在监管方面收获重大里程碑，该公司研发的PCSK9抑制剂Repatha（evolocumab）喜获欧盟批准，标志着全球首个新一代PCSK9抑制剂类降脂药成功诞生！不过，赛诺菲的PCSK9抑制剂Praluent极有可能在本周五获得FDA批准，成为美国市场中首个新一代PCSK9抑制剂类降脂药。

PCSK9抑制剂是一类单抗药物，靶标是一种名为前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的蛋白，该蛋白可降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C

被公认为心血管疾病（CVD）的主要风险因子。PCSK9抑制剂提供了一种全新的治疗模式来对抗LDL-C，被视为他汀类（如Lipitor和Zocor）之后降脂领域取得的最大进步。

在这一轮研发竞赛中，安进的Repatha（evolocumab）和赛诺菲/Regeneron的Praluent（alirocumab）处于领先地位，辉瑞的bococizumab稍微落后，诺华、罗氏及默沙东则正在努力追赶。

有意思的是，在美国市场，安进Repatha原本处于领先地位，但赛诺菲在冲刺阶段史无前例地花了6750万美元买进一张加速审评券，使Praluent审查周期从正常的10个月缩短至6个月，实现超越安进。今年6月上旬，FDA专家委员会前后相差一天分别支持批准Praluent和Repatha，FDA已指定2个产品的PDUFA目标日期分别为2015年7月24日和8月27日。这也意味着，Praluent极有可能在本周五顺利拿到FDA批文，成为美国市场中的首个PCSK9抑制剂类降脂药。

具体而言，欧盟已批准Repatha用于：

——原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）和混合型高脂血症：（a）辅助饮食，并联合一种他汀类药物或他汀类及其他降脂药物，用于最大耐受剂量他汀类药物仍无法实现LDL-C治疗目标的成人患者；（b）辅助饮食，作为单药疗法或联合其他降脂药物，用于对他汀类药物不耐受或有禁忌的成人患者。Repatha的推荐剂量为：140mg（每2周一次）或420mg（每月一次），这2种剂量具有临床等效性。在临床试验中，Repatha相比安慰剂使LDL-C水平显著降低55%-75%，Repatha相比降胆固醇药物Zetia（ezetimibe，依替米贝）使LDL-C水平显著降低35%-45%，并大幅改善其他脂类参数。

——纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）：联合其他降脂药物，用于12岁及以上

青少年和成人患者。Repatha的初始推荐剂量为420mg（每月一次），若经过12周治疗后仍未实现缓解，则将剂量调整为420mg（每2周一次）。在临床试验中，Repatha相比安慰剂使LDL-C水平显著降低15%-30%。经长期治疗，降低LDL-C的疗效能够得到维持。

Repatha是一种皮下注射药物，禁止静脉注射或肌肉注射，可在腹部、大腿及上臂区域皮肤注射，该药不应注射于娇嫩、擦伤、发红或硬结皮肤区域。患者在启动Repatha治疗前，需要排除导致胆固醇过高或血脂水平异常的一些继发因素（非遗传性）。目前，Repatha对心血管疾病发病率和死亡率方面的影响尚未确定。

在欧洲，有60%的高危患者服用他汀类药物或其他已上市的降脂药物仍然无法充分控制其LDL-C水平。而在极高危患者群体中，这一比例高达80%以上。据估计，欧盟每年在心血管疾病(CVD)方面的卫生保健费用高达1060亿欧元（约合1098亿美元）。（生物谷Bioon.com）

信源：European Commission Approves Amgen's New Cholesterol-Lowering Medication Repatha (evolocumab), The First PCSK9 Inhibitor To Be Approved In The World, For Treatment Of High Cholesterol