4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的绿色合成研究

药学实践杂志２０１１年１月２５日第２９卷第１期　２９　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｖｏ１．２９，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ　２５，２０　１　１　４一苯基－５－乙氧羰基・６一甲基－３，４一二氢嘧啶－２（１　Ｈ）－酮的绿色合成研究　郭　尧　，陈　颖　，于宗民　，袁文琳。，王小燕　，何邦平。，孙青奠　（１．第二军医大学研究生管理大队学员１４队，上海　２００４３３；２．第二军医大学研究生管理大队学员１３队，上海２００４３３；３．第二军医大学药学院，上海２００４３３）　［摘要］　目的探索操作简便，环境友好的４一苯基　５一乙氧羰基一６一甲基　３，４一二氢嘧啶一２（１Ｈ）一酮的合成方法。方法　以　苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素作为起始原料，在无溶剂和微波加热条件下，选择１一丁基一３一甲基咪唑氯盐和１　丁基．３一甲基咪　唑一Ｌ一乳酸盐两种不同的离子液体分别催化Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ反应制备４一苯基一５一乙氧羰基一６－甲基一３，４－二氢嘧啶一２（１　Ｈ）一酮，并比　较两种离子液体的催化效果。结果两种离子液体在微波、无溶剂条件下均可催化Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ反应制得目标化合物，其中１一丁　基一３一甲基咪唑一Ｌ一乳酸盐作为催化剂目标化合物收率较高。结论　以离子液体－丁基一３一甲基眯唑一Ｌ一乳酸盐作为催化剂，经微　波、无溶剂Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ反应制备４・苯基一５一乙氧羰基一６－甲基一３，４一二氢嘧啶一２（１Ｈ）一酮，是一种易于操作的绿色合成方法。　［关键词］４一苯基一５一乙氧羰基一６一甲基一３，４一二氢嘧啶一２（ＩＨ）一酮；Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ反应；绿色合成　［中图分类号］　Ｒ９１４　［文献标志码］　Ａ　［文章编号］　１００６—０１１１（２０１１）Ｏ１—００２９—０３　Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｌｙ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　４－ｐｈｅｎｙｌ－５－ｅｔｈＯｘｙｃａｒｂ０ｎｙｌ－６－ｍｅｔｈｙｌ・３，４－ｄｉｈｙ－　ｄｒｏｐｉｒｉｍｉｄｉｎｅ．２（１　Ｈ）．ｏｎｅ　ＧＵＯ　Ｙａｏ　，ＣＨＥＮ　Ｙｉｎｇ　，ＹＵ　Ｚｏｎｇ—Ｍｉｎ　，ＹＵＡＮ　Ｗｅｎ—Ｌｉｎ　，ＷＡＮＧ　Ｘｉａｏ—ｒａｎ　，ＨＥ　Ｂａｎｇ—Ｐｉｎｇ　，ＳＵＮ　Ｑｉｎｇ—Ｙａｎ　（１．１４ｔｈ　Ｔｅａｍ，　Ｇｒａｄｕａｔｅ　Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　Ｕｎｉｔ，Ｓｅｃｏｎｄ　Ｍｉｌｉｔａｒｙ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２００４３３，Ｃｈｉｎａ；２．１３ｔｈ　Ｔｅａｍ，Ｇｒａｄｕａｔｅ　Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　Ｕ—　ｎｉｔ，Ｓｅｃｏｎｄ　Ｍｉｌｉｔａｒｙ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２００４３３，Ｃｈｉｎａ；３．Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｓｅｃｏｎｄ　Ｍｉｌｉｔａｒｙ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，　Ｓｈａｎｇｈａｉ　２００４３３．Ｃｈｉｎａ）　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｅｘｐｌｏｒｅ　ａｎ　ｅａｓｉｌｙ—ｃｏｎｔｒｏｌｅｄ，ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｌｙ　ｂｅｎｉｇｎ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　４－ｐｈｅｎｙｌ一５一ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ一　６－ｍｅｔｈｙｌ一３，４－ｄｉｈｙｄｒ０ｐｉｒｉｍｉｄｉｎｅ一２（１　Ｈ）一ｏｎｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　４－ｐｈｅｎｙｌ一５一ｅｔｈｏｘｙ—ｃａｒｂｏｎｙｌ一６一ｍｅｔｈｙｌ一３，４－ｄｉｈｙｄｒｏｐｉｒｉｍｉｄｉｎｅ－２（１　Ｈ）一ｏｎｅ　ｗａｓ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ　ｆｒｏｍ　ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ，ｅｔｈｙｌ　ａｃｅｔｏａｃｅｔａｔｅ　ａｎｄ　ｕｒｅａ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｈｅ　Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｃａｔａｌｙｓｅｄ　ｂｙ　ｔｗｏ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｉｏｎｉｃ　ｌｉｑｕｉｄ（１－ｂｕ－　ｔｙｌ一３一ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｕｍ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ　ａｎｄ　１一ｂｕｔｙｌ一３一ｍｅｔｈｙｂｍｉｄａｚｏｎｕｍ（Ｌ）一ｌａｃｔａｔｅ）　ｕｎｄｅｒ　ｍｉｃｒｏｗａｖｅ　ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ａ　ｓｏｌｖｅｎｔ　ｒｅｓｐｅｃ—　ｔｉｖｅｌｙ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｂｏｔｈ　ｉｏｎｉｃ　ｌｉｑｕｉｄ　ｃａｔａｌｙｓｔｓ　ｃｏｕｌｄ　ｃａｔａｌｙｓｅ　Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｔｏ　ｇｅｔ　ｔｈｅ　ｔｉｔｌｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｕｎｄｅｒ　ｍｉｃｒｏｗａｖｅ　ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ—　ｏｕｔ　ａ　ｓｏｌｖｅｎｔ．Ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　１一ｂｕｔｙｌ一３一ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｕｍ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ，１一ｂｕｔｙｌ－３一ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｕｍ（Ｌ）一ｌａｃｔａｔｅ　ｗａｓ　ａ　ｂｅｔｔｅｒ　ｃａｔａｌｙｓｔ　ｔｏ　ｇｅｔ　ａ　ｍｏｒｅ　ｓａｔｉｓｆｉｅｄ　ｙｉｅｌｄ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｉｔｌｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ　ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ　ｓｏｌｖｅｎｔ—ｆｒｅｅ　Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｕｓｉｎｇ　ｇｒｅｅｎ　ｉｏｎｉｃ　ｌｉｑｕｉｄ　ｏｆ　１一ｂｕｔｙｌ一３一ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｚ０ｌｉｕｍ（Ｌ）一ｌａｃｔａｔｅ　ａｓ　ｃａｔａｌｙｓｔ　ｗａｓ　ａ　ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ　ａｎｄ　ｅｎＶｉｒ０ｎｍｅｎｔａｌＩｙ　ｂｅｎｉｇｎ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　４－ｐｈｅｎ—　ｙｌ一５一ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ一６　ｍｅｔｈｙｌ一３，４－ｄｉｈｙｄｒｏｐｉ　ｒｊｍｉｄｉｎｅ一２（１Ｈ）一ｏｎｅ．　［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］４－ｐｈｅｎｙｌ一５一ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ一６一ｍｅｔｈｙｌ一３，４－ｄｉｈｙｄｒｏｐｉｒｉｍｉｄｉｎｅ一２（１　Ｈ）一ｏｎｅ；Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ　ｒｅａｃｔｉｏｎ；ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｌｙ　ｂｅ－　ｎｉｇｈ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１　引言　３，４．二氢嘧啶一２（１Ｈ）．酮类化合物具有抗病毒、　“多组分反应”，“一锅煮”构建３，４一二氢嘧啶一２　（１　Ｈ）．酮类结构，操作简单，但反应时间长（１８　ｈ）且　收率较低（２０％～５０％）。近年来对Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ反应的　研究主要集中在新型催化剂选择和新反应条件探索　两方面，特别是室温离子液体等新型催化剂　“　的　抗肿瘤、抗菌、抗氧化以及降血压等广泛的生物活　性¨　，因此，该类化合物的合成引起了化学工作者　的极大关注。１８９３年，意大利化学家Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ首次　出现以及微波　、超声、固相合成等绿色合成新技　术的应用均可明显提高Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ反应的效率。但　将芳醛、乙酰乙酸乙酯和尿素混合在盐酸催化下回　流制得３，４．二氢嘧啶．２（１　Ｈ）一酮类化合物，因而该　反应又称为Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ反应。经典Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ反应是　［基金项目］　第二军医大学教学研究重点项日（ＪＹＢ２００８００４），第二　军医大学大学生创新重点项目（ＺＤ２００９００１）．　Ｓｗａｔｌｏｓｋｉ等的研究　表明经典离子液体组成中含卤　素的阴离子部分有可能对环境造成不良影响，因此　选择绿色离子液体来催化Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ反应合成３，４一二　氢嘧啶一２（１Ｈ）．酮类化合物的研究日益受到重视，　［作者简介］　郭尧（１９８８．），男，２００６级药学本科学员．　如李明等使用无毒的糖精作为新型离子液体中的阴　离子，在无溶剂条件下实现了３，４一二氢嘧啶．２　［通讯作者］　孙青樊．Ｔｅｌ：（０２１）８１８７１２２８，Ｅ—ｍａｉｌ：ｓｑｙ　２０００＠１６３．ＣＯｌｆａ．　药学实践杂志２０１１年１月２５日第２９卷第１期　（１Ｈ）。酮的“一锅煮”合成　。　２．１试剂和仪器　苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素、１一　甲基咪唑、正丁基氯、Ｌ一乳酸、硝酸银、乙酸乙酯，均　为分析纯。去离子水。上海新仪ＭＡＳ．３普及型微　波合成反应仪，Ｂｒｕｋｅｒ　ＤＰＸ　３００型核磁共振仪，烘　箱，日立２７０—５０型红外分光光度仪，上海天呈ＷＲＳ一　１Ｂ数字熔点测定仪。　本研究中我们以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素　作为起始原料，在无溶剂和微波加热条件下，选择经　典离子液体１一丁基－３一甲基咪唑氯盐和新型绿色离　子液体１一丁基一３一甲基咪唑一Ｌ一乳酸盐两种阴离子组　成不同的离子液体分别催化Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ反应合成４－苯　基一５一乙氧羰基一６一甲基一３，４一二氢嘧啶．２（１　Ｈ）－酮，并　２．２　经典离子液体１一丁基－３一甲基咪唑氯盐和绿色　离子液体１一丁基一３一甲基咪唑一Ｌ哥Ｌ酸盐的合成参见　文献方法　。　２．３　目标化合物　４一苯基一５一乙氧羰基一６一甲基．３，４一　比较两种离子液体的催化效果，期望探索得到一种　制备３，４－二氢嘧啶一２（１Ｈ）一酮类化合物的操作简　便、环境友好的绿色合成方法。　２　实验部分　二氢嘧啶一２（１Ｈ）一酮的合成。　１，丁基０甲基眯唑氯盐　或　ｌ＿丁基０甲基咪唑－Ｌ－乳酸酸盐　０　ＮＨ　／，＼Ｏ　微波／无溶剂　９ｏ℃　Ｈ　最优反应条件合成步骤：２５　ｍｌ圆底微波反应烧瓶　中，依次加入苯甲醛０．５３　ｇ（Ｏ．００５　ｔｏｏ１）、乙酰乙酸乙酯　０．６５　ｇ（Ｏ．００５　ｔｏｏ１）、尿素０．３３　ｇ（Ｏ．００５　５　ｔｏｏ１）和绿色离　过滤，滤液浓缩得粗品，无水乙醇重结晶得类白色固　体１．２１　ｇ，收率９３％，ｍｐ．２００～２０２℃（文献值¨叫２０１　～２０３℃）；　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８，ｐｐｍ）；７．３４～７．２７（ｍ，　子液体１・丁基一３一甲基咪唑一Ｌ－乳酸盐催化剂０．０２９　ｇ　（０．１２５　ｍｍｏ１），将以上反应物磁力搅拌混合均匀。　５Ｈ，Ａｒ—Ｈ）；５．４５—５．４４（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；５．４２（ｓ，１Ｈ，　ＣＨ）；４．１２～４．０５（ｑ，２Ｈ，－ＯＣＨ２一）；２．３７（Ｓ，３Ｈ，一　ＣＨ３）；１．２０～１．１５（ｔ，３Ｈ，一ＣＨ　）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２４４，　３１１５，２９７８，２９３８，１７２５，１７０１，１６４９，１４６４，１４２０，１２２１，　１０９１，１０２７，７８１，７５８，６９８／ｅｒａ。　设置微波合成反应仪反应温度为９０℃，无溶剂　条件下采用间歇微波加热（时问问隔为１０　ｍｉｎ）将反　应混合物磁力搅拌反应６０　ｍｉｎ，反应体系呈橙黄色透　明液体状。ＴＬＣ监测反应基本完成，冷却反应液得到　橙黄色粘稠状固体。向反应烧瓶中加入２Ｏ　ｍｌ水，研　其他不同合成反应条件（催化剂种类／催化剂　用量／反应时间）下目标化合物４．苯基一５一乙氧羰基．　６一甲基・３，４・二氢嘧啶一２（１Ｈ）－酮的收率及熔点数据　见表１。　磨搅拌后再加入５０　ｍｌ乙酸乙酯萃取所得混合物，分　出乙酸乙酯层，水洗（１０　ｍ１，３次），无水硫酸钠干燥。　表１　不同反应条件下４－苯基一５一乙氧羰基一６一甲基－３，４　二氢嘧啶一２（１Ｈ）一酮的收率及熔点值　（下转第７７页）　药学实践杂志２０１１年１月２５日第２９卷第１期　７７　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｖｏ１．２９，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａ￣２５，２０１１　极性　。　总之，植物是神奇而美丽的，我们希望通过校园　植物网的建设，能大大提高药用植物学的教学质量，　提升学校的形象，满足广大师生对植物探索的欲望。　为校园绿化提供参考。校园是育人的空间，环　境是无声的课堂。大学校园不仅是学生们求知的场　所，更是陶冶情操、净化心灵的圣地。而植物是大学　校园空间中唯一具有生命力的构景要素。它理应依　其多样的姿态组成、丰富的轮廓，提供给我们不同色　彩构成的瑰丽的景观。　【参考文献】　［１］　黄亚玲，刘亚玲．中国学生应用ＰＢＬ学习方法可行性论证　［Ｊ］．中国高等医学教育，２００７，（Ｉ）：３．　［２］　刘智运．论高校研究性教育与研究性学习的关系［Ｊ］．中国大　学教育，２００６，（２）：２４．　［收稿日期］２０１０￣３—１３　［修回日期］　２０１０－０４．１９　校园植物网构筑了我们了解周围植物的平台，　同时也提高了广大师生的环保意识，因为唯有了解　和关心，我们才能真正地懂得去欣赏，才会付出行动　保护身边的植物和环境。　（上接第３０页）　３结果与讨论　【参考文献】　］　］　ｉ　］　从表１可以看出，以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿　素作为起始原料，在无溶剂和微波加热条件下，如果　没有离子液体催化，则Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ反应没有发生；如选　择两种离子液体中任意一种催化该反应均获得了较　好的反应效果，目标化合物４一苯基一５一乙氧羰基－６一甲　基一３，４－二氢嘧啶．２（１Ｈ）一酮的收率均达到了８０％以　上，且所有化合物的熔距符合要求。单独观察任一　种离子液体的催化效果，可以发现，每种离子液体的　催化效率与其投料量有关，当催化剂用量为０．１２５　ｍｍｏｌ时，无论反应时间为３０或６０　ｍｉｎ，其催化效率　均优于相应催化剂用量为０．２５　ｍｍｏ］时的反应效　率。观察比较两种离子液体的催化效果，从初步的　实验数据可以看到，无论催化剂的用量为０．２５　ｍｍｏｌ或０．１２５　ｍｍｏｌ，绿色离子液体１一丁基一３一甲基　咪唑一Ｌ一乳酸盐的催化效率均优于经典离子液体１一　丁基．３．甲基咪唑氯盐的催化效率。如选用绿色离　子液体１．丁基一３一甲基咪唑一Ｌ一乳酸盐作为Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ　反应的催化剂，当其用量为０．１２５　ｍｍｏｌ时，微波、无　溶剂反应６０　ｍｉｎ，目标化合物获得了９３％的最好收　率。　这一实验结果表明，用对环境无害的Ｌ～乳酸　根离子替换可能对环境造成危害的卤素离子获得的　绿色离子液体其催化效率优于经典的二取代咪唑型　离子液体的催化效率，进一步验证了我们的设计思　想，初步获得了一条操作简便、环境友好的制备４一　苯基一５一乙氧羰基一６一甲基一３，４－二氢嘧啶一２（１Ｈ）一酮的　绿色合成方法。