糖尿病联合用药

糖尿病联合用药

适应症：2型肥胖者

肥胖的2型糖尿病患者多有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，腹型肥胖的2型糖尿病患者胰岛素抵抗更为严重。因此，这部分患者应首先考虑选用双胍类药物如二甲双胍（格华止）和吡格列酮。因为肥胖尤其是腹型肥胖被认为是造成胰岛素抵抗的主要原因，在糖脂代谢紊乱时能释放更多的游离脂肪酸，后者进入肝脏后增加肝糖异生并使肝脏胰岛素清除减少，形成高胰岛素血症。

罗格列酮和二甲双胍联合应用后，肥胖的糖尿病患者体内高胰岛素抵抗得以改善，虽然体重无明显降低，但结合脂肪酸水平明显下降，体内脂肪的分布情况发生改变。一般来讲，皮下脂肪的代谢效率比腹内脂肪低，脂肪从腹内转移至皮下的直接结果是造成进入肝脏的游离脂肪酸水平下降，从而能明显改善肝脏和外周组织的胰岛素抵抗。肥胖的2型糖尿病患者血中游离脂肪酸增加，而二甲双胍对升高的血脂有良好的调节作用，通过改善血脂减轻胰岛素抵抗。二甲双胍可通过增进细胞对葡萄糖的利用、抑制肠壁对葡萄糖的摄取和抑制肝肾葡萄糖异生而发挥作用，能加强血糖的利用，抑制血糖的吸收和肝糖元异生。罗格列酮是噻唑烷二酮类（TZD）药物，可提高组织对胰岛素的敏感性、增强胰岛素的生物效应而发挥降血糖作用。

70％的2型糖尿病病人的体型是超重或肥胖，由于磺脲类和胰岛素治疗都会不同程度地引起体重的增加，所以对于超重和肥胖患者来说，原则上不应再选择这些药物，以免引起体重的进一步增加，不利血糖的长期控制。

2型糖尿病患者开始可单药治疗也可用联合治疗。如用单药治疗，剂量增大至最大剂

量80%左右，仍未能达标时应及早联合用2~3种口服药物治疗。如效果仍不理想，可睡前加用小剂量中效胰岛素。诊断时HbA1C≥9%,就应该立即开始联合治疗或立即胰岛素治疗,如患者b细胞功能已显著减退或肝肾功能损害者则仅能用胰岛素治疗。

1．磺脲类与二甲双胍联用：这是应用最早、最常用的方法，二甲双胍与磺脲类药物联合治疗,不仅可提高疗效,延缓疾病的进展,而且还能减少不良反应的发生。费用较低，无论先用二甲双胍或磺脲类效果不佳时，联合应用 另一类均血糖控制不佳的老年2型糖尿病患者而言,早期加用罗格列酮联合治疗是一种有效的治疗选择。

RESULT研究结果显示,与磺脲类单药剂量递增治疗相比,在磺脲类药物的基础上加用罗格列酮联合治疗可明显改善老年2型糖尿病患者的血糖控制,患者达标率显著升高(50%比22%),从而延缓了疾病进展。与此同时,并不增加低血糖事件的发生率。这就提示,对采用磺脲类单药剂量递增治疗。磺脲类与双胍类仍是一线口服降糖药,可供医师参考。

2．非磺脲类胰岛素促泌剂与增敏剂联合：增敏剂包括噻唑烷二酮类和二甲双胍与胰岛素促泌剂合用，从作用机制上发挥各自优势，降糖效果上也相应补充，如噻唑烷二酮类可控制餐后高血糖，二甲双胍使空腹血糖进一步下降。

3．a葡萄糖苷酶抑制剂与其他药物联合：a葡萄糖苷酶抑制剂的作用机制有别于其他降糖药物，既不促胰岛素分泌，又非直接针对胰岛素抵抗，而是通过延缓碳水化合物的吸收而减轻餐后高血糖，对各类其他药物均起互补作用，对以碳水化合物为主要饮食成分者（如中国人）效果较佳。

4．胰岛素与口服降糖药联合应用：在联用口服降糖药仍未能达标时，可加用胰岛素，如睡前加用中效胰岛素。或以胰岛素取代某一药物，如取代磺脲类，与二甲双胍联用。胰

岛素与磺脲类联用也无不可，如晚上用磺脲类缓释片，白天加用餐前胰岛素，或混合胰岛素，可减少胰岛素的用量。胰岛素也可与噻唑烷二酮类联用，但要注意两者都可能有水钠潴留的不良反应。

5．二甲双胍与噻唑烷二酮类联合治疗：两者虽均属胰岛素增敏剂，但因作用环节与机制迥异，联合应用可加强疗效，减少不良反应。

6．改变不同的联合用药：磺脲类与二甲双胍联合治疗是目前联合用药最多的方法，如不能达标时可改为：

(1) 在原两药基础上加用阿卡波糖或格列酮类；

(2) 加用胰岛素；

(3) 换用格列奈类加噻唑烷二酮类；

(4) 停用所有的口服药，改用足量的胰岛素治疗。

7．当有严重并发症如酮症酸中毒、糖尿病肾病晚期的2型糖尿病患者必须用胰岛素治疗。

糖尿病最终死亡的原因主要是心脑血管并发症。所以糖尿病的治疗不仅是控制血糖，而且控制血脂异常、高血压等，联合用药血糖快速持续达标,大量的临床试验已经证实,早期联合口服降糖药,积极控制血糖,是减少2型糖尿病血管并发症有效手段。因此,应尽早选用不同作用机制的药物,发挥药物间互补作用,在降低血糖的同时也能保护胰岛β细胞功能,从而延缓慢性并发症的发生、发展。

孚来迪（瑞格列奈）+二甲双胍 适应症：老年糖尿病

孚来迪无论作为一线单独用药，还是与二甲双胍联合用药，均显著降低2型糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白。孚来迪单药治疗组空腹血糖有效率94%，餐后2h血糖有效率97%，孚来迪联合二甲双胍组空腹血糖有效率97%，餐后2h血糖有效率97%，说明两者联合使用降糖效率高。

孚来迪与二甲双胍联合治疗可产生协同的降糖作用，孚来迪选择性作用于胰岛B细胞［3］，促进分泌胰岛素，是促进早期胰岛素分泌的非磺脲类餐时药物，二甲双胍主要通过抑制肝脏糖异生，增加周围组织对胰岛素敏感性而降低血糖水平，两者机制不同，联合治疗可增加降糖效果，联合用药时要严密监测血糖以免低血糖发生。本研究有1例出现低血糖反应，症状轻微，测血糖2.5mmol/L，经进食后症状缓解，低血糖发生率低。

用药前后肝肾功能变化不大，孚来迪在肝脏代谢，92%经大便排出，而极少（<8%）通过肾脏排泄，因此对肾功能低下者尤为适用，欧洲药物评审委员会2001年认定瑞格列奈是目前唯一可以在肾功能不全的2型糖尿病患者中安全使用的口服降糖药物，但严重肾功能不全时仍应禁用，一般肾小球滤过率降至30%左右时应禁用。孚来迪所致的餐时胰岛素分泌增加超过单独由食物所诱导的胰岛素分泌，且具剂量依赖性［4］。本结果显示新发病例（孚来迪组）用药需要量少，而病程长患者需要用药量大，考虑孚来迪是通过刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，病程长者，胰岛功能差，分泌胰岛素少，需要药量大。

孚来迪及二甲双胍治疗2型糖尿病时，甘油三酯、胆固醇明显下降，均具显著性，考虑与血糖明显下降有关，与药物本身关系不大。

糖尿病是一种常见病、多发病，并发症多，糖尿病由于糖类、脂肪、蛋白质等代谢紊

乱引起累及大、中、小血管和微血管病变，尤以微血管病变为显著，导致的脑血管、心血管及肾脏、眼底病变，致残率及病死率均高，对人类健康构成了极大的威胁，特别是老年人，基础疾病多，合并高血压、心脑肾疾病多，危及生命的威胁更大，因此，对于老年糖尿病患者，如何选择合适的有效降低空腹及餐后血糖、副作用少的降糖药物是相当重要的，孚来迪无论作为一线单独用药，还是与二甲双胍联合用药，均能显著降低2型糖尿病患者的空腹及餐后血糖，并能改善血脂谱，副作用少，特别是极少通过肾脏排泄，对肾功能低下的老年2型糖尿病患者有利。

综上所述，孚来迪是有效安全的口服降糖药，低血糖发生率低，副作用少，与二甲双胍联用可增强降糖效果，并能改善血脂谱，为理想降糖药物。

双胍类药物和胰岛素联用

作用机制：双胍类药物可减轻胰岛素抵抗。二甲双胍与胰岛素联用有利于血糖的平稳控制，可使胰岛素用量减少约25％，并可避免因使用胰岛素引发的体重增加。另外，二甲双胍可显著减少糖尿病患者心血管事件的发生率。

应用指征：发生磺脲类药物继发性失效的2型糖尿病患者；存在明显胰岛素抵抗的肥胖2型糖尿病患者；1型糖尿病，胰岛素用量较大，但血糖波动明显，病情不稳定者。

治疗方案：二甲双胍初用剂量为每次0．25—0．5克，2-3次／日，餐中或餐后服；加用睡前胰岛素（NPH），从6～10单位开始，逐渐增加剂量，监测空腹及餐后血糖，然后根据血糖逐渐调整剂量，直至达到满意的降糖效果，此时需注意及时调整胰岛素用量。当然，也可以采用胰岛素强化治疗，二甲双胍用法不变（后一种方案也适用于1型糖尿病）。

注意事项：定期监测血糖，及时调整胰岛素用量。1型糖尿病患者采用本方案时必须密切监测酮体。一旦酮体阳性，应立即停用双胍类药。肝肾功能不全、心功能较差、妊娠妇女、重度消瘦者以及70岁以上的老年糖尿病患者不宜用本方案。

磺脲类药物和胰岛素联用

作用机制：磺脲类药可刺激内源性胰岛素的分泌，外源性胰岛素可弥补患者自身胰岛素分泌之不足，消除高血糖毒性作用，恢复胰岛B细胞的功能，增加对磺脲类药物的反应。两者联用，可以使胰岛素用量减少约30％，同时改善血糖控制。

应用指征：磺脲类药物继发性失效，胰岛B细胞尚存部分分泌功能的2型糖尿病患者；体型消瘦的2型糖尿病患者。

治疗方案：白天口服磺脲类药，睡前注射1次中效胰岛素，起始剂量为0．15单位／千克体重，根据需要，每3～5天上调2单位，直至空腹血糖达到满意控制水平。该方案可控制夜间及空腹基础血糖水平，且使白天磺脲类药物的降糖作用得到加强。

注意事项：睡前注射中效胰岛素后，需要加餐，以防夜间出现低血糖；如果每日中效胰岛素用量>24单位仍疗效不佳，应及时改用胰岛素强化治疗；联合治疗3周后如疗效不佳，可加用双胍类药，如仍无效，应改用胰岛素强化治疗。此方案的缺点是易使患者体重增加，故应严格控制饮食，增加活动量，避免体重增加。1型糖尿病、妊娠妇女、重度肥胖者不宜用本方案。

a—糖苷酶抑制剂和胰岛素联用

作用机制：a—糖苷酶抑制剂可显著降低餐后血糖，减轻餐后高胰岛素血症。该药不刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，对体重影响小。本品与胰岛素联用，有利于餐后血糖的控制，可使胰岛素用量减少，并可避免体重增加。1型糖尿病患者在应用胰岛素的基础上，加用本品，可减少胰岛素的用量，便于控制餐后高血糖，且可避免下一餐前出现低血糖。

应用指征：餐后血糖高、磺脲类药物继发性失效的肥胖2型糖尿病患者；单用阿卡波糖治疗，餐后血糖控制满意，但空腹血糖控制不好的2型糖尿病患者；1型糖尿病患者胰岛素用量较大，餐后高血糖不易控制者。a—糖苷酶抑制剂作用于胃肠道局部，药物很少被吸收入血，轻度肝肾功能不良者仍可使用。

治疗方案：睡前注射中效胰岛素（NPH）控制空腹血糖，白天口服a—糖苷酶抑制剂（如拜唐苹）控制餐后血糖的升高，拜唐苹的初始剂量为50毫克，每日3次，进餐时与第一口饭嚼碎吞服。然后根据血糖逐渐调整剂量，常用量每次50～100毫克，每日3次。以上是2型糖尿病的治疗方案。1型糖尿病治疗方案可采取胰岛素强化治疗加拜唐苹。

注意事项：注意监测血糖，及时调整胰岛素用量。发生低血糖时，应口服葡萄糖或静脉注射葡萄糖来纠正。妊娠妇女及儿童不宜用本方案。由于a—糖苷酶抑制剂的降糖效果相对较弱，在临床应用中应根据患者的具体情况来选择。

噻唑烷二酮类药物和胰岛素联用

作用机制：噻唑烷二酮类可增强人体外周组织对胰岛素的敏感性，显著改善胰岛素抵抗，减少外源性胰岛素用量；降低血浆游离脂肪酸水平；不刺激胰岛素分泌，可保护胰岛B细胞功能。本品与胰岛素联用，可改善血糖控制，使胰岛素用量减少10％-25％。

应用指征：磺脲类药物治疗发生继发性失效，有明显胰岛素抵抗的2型糖尿病患者。

治疗方案：白天口服罗格列酮，睡前注射1次中效胰岛素。罗格列酮的初用剂量为4毫克，每日1次，然后根据血糖逐渐调整剂量。常用量每日4-8毫克，每日1～2次。

注意事项：注意监测血糖，及时调整胰岛素用量。1型糖尿病、妊娠妇女及儿童不宜用本方案。胰岛素增敏剂必须在有内源性胰岛素的情况下方能发挥治疗作用；对那些病程较长、自身胰岛素严重不足的2型糖尿病患者，可在补充胰岛素的同时加用噻唑烷二酮类药物，两药合用有协同降糖作用。因胰岛素增敏剂可使体重增加，胰岛素也能够增加体重，两药合用时一定要注意监测患者的体重，严格控制饮食。胰岛素和噻唑烷二酮类药物均可能导致水钠潴留，因此，老年人或心功能不全的糖尿病患者不宜将两药联用。

特别提醒

1. 前面介绍的主要是胰岛素与一种口服降糖药的组合，根据临床需要，胰岛素也可与多种口服降糖药联用。

2. 在应用联合治疗方案时，如果补充的胰岛素剂量接近生理量（大约40单位／日），说明患者胰岛功能已经严重衰竭，此时应改为胰岛素替代治疗（单纯胰岛素治疗）。